羧苄青霉素

藥物名稱：羧苄青霉素

藥物別名：卡比西林、羧苄青、羧苄青霉素、羧苄西林

規格：注射用羧苄青霉素鈉：每瓶0.5g

對革蘭陽性菌的作用類似氨苄西林但稍弱。腸球菌對該品較不敏感。對產酶金黃色葡萄球菌無效。

對於革蘭陰性菌的抗菌譜較氨苄西林為廣，包括綠膿桿菌、吲哚陽性變形桿菌、部分沙雷桿菌、部分腸桿菌以及部分擬桿菌等。

但多數的綠膿桿菌株對該品敏感性差，該品只有高濃度時方有可靠抗菌作用。

對厭氧菌也有一定作用。

口服不吸收：靜注5g，血清葯濃度≥300μg/ml，但迅速下降，t1/2約1小時，血清蛋白結合率約50%。進入體內的藥物，約90%由尿排泄。

肌注1g，尿葯濃度於2小時達峰值，可達幾千μg/m1，對治療尿路感染極為有利。該品有一定量透過血腦屏障，在膽汁中的濃度約與血清濃度相等。

適應症主要用於治療綠膿桿菌感染，如綠膿桿菌敗血症、肺部感染、泌尿系統感染等。

也用於兒童綠膿桿菌腦拮炎、乳突炎及腹腔和女性生殖道感染。

尿路感染：4～8g/d，分3～4次靜注或肌注。系統感染和嚴重的尿路感 染：1日量為200mg/kg，分次靜滴。

綠膿桿菌系統感染：1日量為400～500mg/kg，分次靜注或連續滴注。

兒童尿路感染：1日量為50～200mg/kg；系統感染1日量為300～500mg/kg，用法如上。

該品亦可作胸腔或關節腔內注射，重症可加大劑量（不宜超過每日40g）。

⑴與青霉素相似，主要以過敏反應為多見，且與其他青霉素類藥物有交叉過敏反應，應用前須作該品或青霉素過敏試驗，方法同青霉素，過敏者禁用。

⑵大劑量靜脈給葯林致抽搐等神經系統反應，血葯濃度過高可發生急性酸中毒，電解質代謝紊亂。偶見血清轉氨酶升高，甚至出現噁心、嘔吐、肝腫大伴壓痛的輕型無黃疽型肝炎癥狀，活檢顯示點狀肝細胞壞死。

⑶該品林致血小板功能異常或干擾其他凝血機制而引起紫瘢、出血反應，多見干腎功能減退患者。

系統性銅綠假單胞菌感染，如敗血症、尿路感染、呼吸道感染、腹腔、盆腔感染以及皮膚、軟組織感染等，也可用於其他敏感腸桿菌科細菌引起的系統性感染。

該品可供靜脈滴注和靜脈注射。

肌內注射：成人2g～8g/日，3～4次/日；兒童每日0.05g～0.2g/kg，3～4次/日。

靜脈注射：成人5g～20g/日，3～4次/日；兒童每日0.1g～0.4g/kg，3～4次/日。亦可作胸腔或關節腔內注射。

中度感染，成人一日8g，分2～3次肌注或靜脈注射，兒童每6小時按體重12.5～50mg/kg注射；

嚴重感染：成人一日10～30g，分2～4次靜脈滴注或注射，兒童每日按體重100～300mg/Kg，分4～6次注射。

新生兒體重低於2kg者，首劑按體重100mg/Kg，出生第1周每12小時75mg/kg。

靜脈滴註：出生第2周起100mg/kg，每6小時1次。新生兒體重2kg以上者出生后第1周每8小時75mg/kg，靜脈滴注，以後每6小時75mg/kg。

嚴重腎功能不全者，每8～12小時靜脈給葯2g即可維持血葯濃度在100mg/L水平；如同時伴肝功能損害，一日2g即可。

有青霉素類藥物過敏史或青霉素皮膚試驗陽性患者禁用。該品用於治療全身感染時需大劑量，腎功能不全時則排出明顯減少，而肝臟疾患時，對其半衰期影響很小。

它常與慶大黴素合用。由於劑量較大，其所含的鈉離子對心功能不全的病人可能導致急性肺水腫，也可能出現低鉀血症。有報告發生神經毒性作用而出現因病發作者。少數病例產生AST升高，也有發生輕度的可逆的無黃疸肝炎的報告。

發現此葯的特殊的不良反應，如腎功能不全的病人產生出血性疾患，臨床表現為紫癜、粘膜出血、鼻衄及注射部位或小手術操作出血。

其機理可能為該品抑制了纖維蛋白原轉化成纖維蛋白所致。

氯化魚精蛋白可有效的控制這種出血，而不影響抗菌作用。18—羧苄西林含有7mmo1的鈉離子，因此在有心力衰竭或腎功能受損的病人，應用大劑量靜脈給葯時要特別慎重。

該品還可引起粒細胞減少，肌注可致局部疼痛。該品用前應做皮膚試驗、青霉素G過敏者禁用。與慶大黴素聯用具有協同抗菌作用，但兩者放置在同一容器中可使效價降低。

⒈該品含鈉量較高，故限制鈉鹽攝入的患者應慎用該品。

⒉使用該品前需詳細詢問藥物過敏史並進行青霉素皮膚試驗，呈陽性反應者禁用。

⒊對一種青霉素過敏者可能對其他青霉素類藥物、青黴胺過敏，有青霉素過敏性休克史者約5%～7%可能存在對頭孢菌素類藥物交叉過敏。

⒋腎功能不全患者應用該品可導致出血，應注意隨訪凝血時間、凝血酶原時間，發生出血時應及時停葯並予適當治療。

⒌由於濃度較高的羧苄青霉素溶液可形成多聚體（為致敏區），因此注射液皆須新鮮配製。

1）用前應做青霉素皮試。

2）該品為二鈉鹽，每g藥物含Na+4.7mmol（4.7mEq），合108mg/g，臨床應用中應考慮鈉輸入量。

注射用羧苄青霉素：粉針劑：0.5g，1g，2g，5g。

該品為廣譜青霉素類抗生素，通過抑制細菌細胞壁合成發揮殺菌作用。對大腸埃希菌、變形桿菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬等腸桿菌科細菌，以及銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬等其他革蘭陰性菌具有抗菌作用。對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌以及不產青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性。脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等許多厭氧菌也對該品敏感。該品為白色結晶性粉末。

肌內注射該品1g后1小時達血葯峰濃度（Cmax），為34.8mg/L，4小時后血葯濃度為10mg/L。靜脈推注該品5g后15分鐘和2小時的血葯濃度分別為300mg/L和125mg/L。新生兒肌內注射100mg/Kg后，血葯峰濃度（Cmax）可達147mg/L。該品的分佈容積（Vd）為0.18L/kg，血清蛋白結合率約為50%。該品難以透過正常血腦屏障，但肺炎鏈球菌腦膜炎患兒每6小時靜脈滴注69～103mg/Kg該品后，第2日至第17日腦脊液內藥物濃度為2.3～24.5mg/L。約2%在肝內代謝，血消除半衰期(T1/2a）為1～1.5小時。大部分以原形通過腎小球濾過和腎小管分泌清除，小部分經膽道排泄。血液透析可清除該品，腹膜透析則僅可部分清除該品。

主要適用於系統性銅綠假單胞菌感染，如敗血症、尿路感染、呼吸道感染、腹腔、盆腔感染以及皮膚、軟組織感染等，也可用於其他敏感腸桿菌科細菌引起的系統性感染。

該品可供靜脈滴注和靜脈注射。中度感染，成人一日8g，分2～3次肌注或靜脈注射，兒童每6小時按體重12.5～50mg/kg注射；嚴重感染，成人一日10～30g，分2～4次靜脈滴注或注射，兒童每日按體重100～300mg/Kg，分4～6次注射。新生兒體重低於2kg者，首劑按體重100mg/Kg，出生第1周每12小時75mg/kg，靜脈滴注；出生第2周起100mg/kg，每6小時1次。新生兒體重2kg以上者出生后第1周每8小時75mg/kg，靜脈滴注，以後每6小時75mg/kg。嚴重腎功能不全者，每8～12小時靜脈給葯2g即可維持血葯濃度在100mg/L水平；如同時伴肝功能損害，一日2g即可。

⒈過敏反應：青霉素類藥物的過敏反應較常見，包括蕁麻疹等各類皮疹、白細胞減少、間質性腎炎、哮喘發作和血清病型反應（Ⅲ型變態反應）。嚴重者偶可發生過敏性休克，過敏性休克一旦發生，必須就地搶救，予以保持氣道暢通、吸氧及腎上腺素、糖皮質激素等治療措施。

⒉消化道反應：噁心、嘔吐和肝腫大等，ALT、AST、肌酐升高。

⒊大劑量靜脈注射該品時可出現抽搐等神經系統反應、高鈉和低鉀血症。

⒋該品為弱酸，故血葯濃度過高時可發生急性代射性酸中毒，此反應尤多見於腎病病人且已有酸中毒者。

⒌其他：念珠菌二重感染，出血等。

禁忌

有青霉素類藥物過敏史或青霉素皮膚試驗陽性患者禁用。

⒈該品含鈉量較高，故限制鈉鹽攝入的患者應慎用該品。

⒉使用該品前需詳細詢問藥物過敏史並進行青霉素皮膚試驗，呈陽性反應者禁用。

⒊對一種青霉素過敏者可能對其他青霉素類藥物、青黴胺過敏，有青霉素過敏性休克史者約5%～7%可能存在對頭孢菌素類藥物交叉過敏。

⒋腎功能不全患者應用該品可導致出血，應注意隨訪凝血時間、凝血酶原時間，發生出血時應及時停葯並予適當治療。

⒌由於濃度較高的羧苄西林鈉溶液可形成多聚體（為致敏區），因此注射液皆須新鮮配製。尚未在孕婦中進行嚴格對照試驗以排除該品對胎兒的不良影響，故孕婦應僅在確有必要時使用該品。少量該品從乳汁中分泌，哺乳期婦女應慎用或暫停哺乳。

⒈該品與琥珀氯黴素、琥乙紅黴素、鹽酸土霉素、鹽酸四環素、卡那黴素、鏈黴素、慶大黴素、妥布黴素、兩性黴素B、維生素B族、維生素C、苯妥英鈉、擬交感類藥物、異丙嗪等有配伍禁忌。

⒉該品在體外與氨基糖苷類藥物（阿米卡星、慶大黴素或妥布黴素）對銅綠假單胞菌、部分腸桿菌科細菌具有協同抗菌作用。

⒊該品與氨基糖苷類抗生素同瓶滴注，可導致兩者的抗菌活性明顯減弱。

⒋大劑量該品與肝素等抗凝葯、血栓溶解藥、水楊酸製劑、苯磺唑酮或血小板聚集抑製藥合用可增加出血危險。5、與磺胺類合用可使該品的血葯濃度增高，故須適當減少該品的劑量。

⒈在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品的兩個主峰的保留時間應分別與兩個對照品主峰的保留時間一致。

⒉該品顯鈉鹽的火焰反應（中國藥典2000年版二部附錄Ⅲ）。

酸鹼度取該品，加水製成每1ml中含100mg的溶液，依法測定（中國藥典2000年版二部附錄ⅥH），pH值應為7.0~9.5。

溶液的澄清度與顏色取該品5瓶，分別按標示量加水製成每1ml中含0.1g的溶液，溶液應澄清無色；如顯色渾濁，與1號濁度標準液（中國藥典2000年版二部附錄ⅨB）比較，均不得更濃；如顯色，與黃色5號標準比色液比較，均不得更深。

水分取該品適量，照水分測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅧM第一法A）測定，含水分不得過3.0%。有關物質取該品，加流動相製成每1ml中含1.0mg的溶液，作為供試品溶液；量取供試品溶液適量，用流動相稀釋成每1ml中含20μg的溶液，作為對照溶液；照含量測定項下的方法試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測器靈敏度，使主成分峰為滿量程的10%，再取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至氯唑西林峰保留時間的2倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，量取各雜質記錄器所記錄的檢測器雜訊隨時間變化圖線稱為基線。>；基線構成之面積稱峰面積>；峰面積的和，不得大於對照溶液色譜圖中兩個主峰面積之和的3.5倍（7.0%）。細菌內毒素取該品，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄ⅪE），每1mg氨苄西林與氯唑西林混合物中含內毒素的量應小於0.15EU。

無菌取該品，分別加入100ml 0.9%無菌氯化鈉溶液中使溶解，用薄膜過濾法處理后，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄ⅪH），應符合規定。

其他應符合注射劑項下有關的各項規定(中國藥典2000年版二部附錄I B）。

照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄VD）測定。

色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用10%磷酸調節pH值至3.4±0.1）-甲醇（55:45）為流動相；檢測波長為225nm。理論板數按氯唑西林峰計算，應不低於2000，氨苄西林峰與氯唑西林峰的分離度應符合要求。

測定法取裝量差異項下的內容物，精密稱取適量，用流動相溶解並稀釋製成每1ml中含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取氨苄西林對照品和氯唑西林對照品適量，用流動相溶解並稀釋製成每1ml中各含0.25mg的溶液，作為對照品溶液，分別量取供試品溶液與對照品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

按外標法以峰面積分別計算供試品中C16H19N3O4S和C19H18ClN3O5S的含量。

注射用羧苄青霉素/氯唑西林鈉是氨苄西林鈉和氯唑西林鈉按活性成分含量1∶1組成的復方製劑。氨苄西林/氯唑西林為廣譜結合型抗生素，前者對革蘭陽性和陰性菌均具有良好的殺傷作用，但不能抵禦β內醯胺酶對其的破壞；後者可對β內醯胺酶產生抑制作用，對產青霉素酶和不產青霉素酶的菌株均有效，兩者聯合應用可相互補充各自的抗菌譜，產生協同作用，提高整體的抗菌效力。目前國內已有數家藥廠根據國家藥品標準生產該品。由於氨苄西林和氯唑西林的疏水性相差較大，在通常的反相色譜系統中，氨苄西林的容量因子約為1，與有關物質的分離較差；

氯唑西林的容量因子約為30，使得分析時間很長。本文建立採用陽離子交換柱的HPLC法可同時測定注射用氨苄西林鈉/氯唑西林鈉中的氨苄西林和氯唑西林的含量，該法可在不足10min時間內有效分離氨苄西林、氯唑西林及其主要雜質。

儀器與試藥

Agilent 1100型HPLC儀；色譜柱：英國Hypersil SCX（200mm×46mm，5μm）；羧苄青霉素和氯唑西林對照品均購自中國藥品生物製品檢定所；注射用氨苄西林鈉/氯唑西林鈉由上海新先鋒葯業有限公司提供；磷酸和磷酸氫二銨均為分析純，乙腈為HPLC級，水為蒸餾水。

色譜條件

流動相為磷酸鹽緩衝液(001mol/L磷酸氫二銨溶液，用磷酸調節pH值60）∶乙腈（90∶10）；流速10ml/min；柱溫25℃；檢測波長225nm；進樣體積20μl。

方法與結果

對照品溶液取氨苄西林和氯唑西林對照品各20mg，精密稱定，置200ml量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻。供試品溶液取供試品50mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻（Fig.1）。系統適用性溶液稱取供試品約50mg，置50ml量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，室溫（約25℃）放置24h，即得。氨苄西林峰和氯唑西林峰的理論板數分別約為3500和3000，拖尾因子分別為10和11，兩者間的分離度約為40。

線性與範圍取氨苄西林和氯唑西林對照品各20mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。精密量取此液75、60、50、40和25ml，分別置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，在上述色譜條件下分別進樣分析。以面積（A）為縱坐標，濃度（C）為橫坐標，回歸方程分別為：氨苄西林A=16.47C+7.6 r=1.0000氯唑西林A=45.85C+10.7 r=1.0000氨苄西林和氯唑西林分別在45～134和44～131μg/ml範圍內呈良好的線性關係。

檢測限和定量限氨苄西林和氯唑西林的檢測限按信噪比3∶1計均為01μg/ml，定量限按信噪比10∶1計均為03μg/ml。

精密度取同一批供試品，配製成6份溶液，分別進樣分析，氨苄西林和氯唑西林含量的平均值分別為4467%(RSD=05%，n=6）和4438%(RSD=06%，n=6）。

耐用性另選用2支相同品牌填料的色譜柱實驗，均可得滿意的色譜圖。

回收率精密量取同一份供試品溶液10ml，分別置20ml量瓶中，精密量取並加入對照品貯備液5ml，加水稀釋至刻度，搖勻。

在上述色譜條件下進樣分析。測得氨苄西林和氯唑西林的平均回收率分別為999%(RSD=04%，n=6）和1000%(RSD=05%，n=6）。

樣品測定採用國家藥品標準方法對同一批供試品進行測定，測得氨苄西林和氯唑西林的含量分別為4430%(n=3）和4491%(n=3），與本文方法的測定結果一致。

本色譜系統尚可用於類似品種如注射用阿莫西林鈉/雙氯西林鈉的含量測定，惟流動相需稍作調整為磷酸鹽緩衝液（0005mol/L磷酸氫二銨溶液，用磷酸調節pH值為64）∶乙腈（90∶10），同樣可在不足10min的分析時間內有效地分離阿莫西林、雙氯西林及其主要雜質。

用羧苄青霉素/舒巴坦鈉聯合大蒜素注射液治療非特異性潰瘍性結腸炎，取得較好效果。

資料與方法

臨床資料

消化內科收治潰瘍性結腸炎患者（腹瀉型），診斷前經仔細詢問起病時間及治療經過，做血常規及糞便檢查均符合慢性潰瘍性結腸炎的診斷標準，共選46例，均通過連續2次糞便於SS培養基培養，其中30例培養出福氏或志賀菌（稱細菌培養陽性）。經常規抗菌治療效果不佳，且病程>2.5個月。46例隨機分為2組，治療組25例，男17例，女8例，平均年齡（38.34±19.1）歲，平均病程（79.6±12.9）d，其中細菌培養陽性17例（65.30%）；對照組21例，男15例，女6例，平均年齡（39.5±14.6）歲，其中細菌培養陽性14例（66.6%）平均病程（79.5±13.7d）。兩組在性別、年齡、病程及糞便細菌培養陽性率等方面差異無顯著性（P>0.05），具有可比性。

治療方法

對照組在一般補充電解質及支持治療基礎上，用氧氟沙星0.4g，加入5%GS注射液250ml中靜脈滴注、qd、療程7～10d；治療組在一般綜合治療基礎上，加用大蒜素90mg，（廣東萬基葯業有限公司生產，批准文號：國葯准字H44023561），配用5%GS糖注射液250ml，緩慢靜脈滴注，qd，同時給予氨苄西林鈉1.5g/舒巴坦鈉0.25g（華北中藥集團山西博康葯業有限公司，批准文號：國葯准字，H14023504）加0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，qd，7～10d為1個療程，個別病例適當增加1個療程。兩組治療結束后均再做糞便常規檢查及細菌培養

療效制定標準

顯效：腹痛及里急后重消失，每天大便1或2次，糞便常規檢查（“-”），細菌培養（“-”）；好轉：上述癥狀部分或基本消失，每天大便2次或3次，糞便檢查少許粘液和或膿球、紅細胞、細菌培養（“-”）；無效：上述癥狀仍明顯，每天大便>3次，糞便檢查粘液稀便，見多量膿球和紅細胞、吞噬細胞等，細菌培養（+）。（註：部分細菌培養陰性但臨床癥狀仍明顯的病例屬無效）。結論潰瘍性結腸炎又稱非特異性潰瘍性結腸炎，是一種原因不明的直腸和結腸性疾病。病變主要限於大腸粘膜與粘膜下層。

臨床表現為腹瀉粘液膿血便，腹痛。病情輕重不等，多呈反覆發作，慢性病程。近年來研究發現，細胞凋亡與潰瘍性結腸炎的發病有關聯。其中，潰瘍性結腸炎的發生與淋巴細胞的凋亡減慢密切相關，而潰瘍結腸炎症持續的主要原因是腸上皮細胞的凋亡加速和炎症細胞的凋亡減慢。國內外研究結果表明，志賀菌屬對各種抗菌藥物耐葯，且常呈多發耐葯，分析與菌體胞質中耐葯因子（R因子）有關。非特異性潰瘍結腸炎與機體免疫功能低下有關。因此，常規抗菌藥物（如氟喹酮類）對慢性潰瘍性結腸炎治療效果差，且易導致或加重腸道菌群失調。

結論

羧苄青霉素1.5g/舒巴坦鈉0.25g，羧苄青霉素為廣譜半合成青霉素，作用機制與當青霉素G同，對革蘭陰性桿菌有較強的抗菌作用。對腸球葯，沙門菌屬和志賀菌屬，流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌等高度敏感。舒巴坦鈉為半合成β內醯酶抑制酶葯，與氨苄西林合用，對金黃色葡萄球菌和多數革蘭氏陰性菌產生的β內醯胺酶有很強的不可逆性的競爭抑酶作。中醫學認為大蒜具有“除風邪、殺毒氣”、“辟穢解毒、消痞殺蟲”之功，且營養豐富是食療的佳品，在防病治病及養生保健等方面廣泛流傳。

膽固醇代

國內外大量的醫學研究發現其具有廣泛的藥理作用，如大蒜所含的大蒜素有強的抗菌消炎及抗病毒作用，是效力強的植物抗生素之一，大蒜素可降低膽固醇和甘油三脂在血液中的濃度，可阻止血小板聚集，避免血栓形成，可擴張末梢血管而降低血壓，可抑制致癌物質亞硝胺的合成與吸收、誘導干擾素、激活機體自然殺傷細胞及巨噬細胞活性，抑制癌細胞生長，而具抗癌效果。大蒜中含有一種“蒜胺”能幫助分解葡萄糖，促進大腦對其吸收和利用，有很好的健腦作用。因而大蒜素被稱為是當前危及人類生命“四大死神”（心血管病、中風、糖尿病和癌症）的剋星，大蒜素對深部感染有良好效果，對慢性潰瘍性結腸炎與氨苄西林納/舒巴坦鈉聯合用具有協同治療作用。本研究結果表明對特異性潰瘍性結腸炎有確切療效，且葯價低廉，不良反應少，值得臨床推廣使用。