鹽酸哌甲酯控釋片

活性成份：鹽酸哌甲酯

化學名稱：α-苯基-2一哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽

化學結構式：

分子式：CHNO·HCI

分子量：269.77

18mg片為黃色膠囊形片，印有“alza 18”字樣。

36mg片為白色膠囊形片，印有“alza 36”字樣。

本品用於治療注意缺陷多動障礙。

當單項治療效果不佳時。本品可作為綜合治療的一部分。對注意缺陷多動障礙的綜合治療可能還包括其它措施(如：心理的、教育的和社會的)。應根據DSM-IV標準或者ICD-10的規定。並基於患者的病史和分析做出診斷。

是否使用本品治療需依據對每名患者癥狀嚴重性的全面評估，並非所有患注意缺陷多動障礙的患者均適用本品治療。對於那些繼發於環境因素和/或其它原發精神疾患(包括精神病)的注意缺陷多動障礙患者不建議使用興奮劑。應進行適當的教育，以及精神和心理上的調解。

本品為每日口服1次的控釋片，每片含有18或36mg 鹽酸哌甲酯。

本品不可用於6歲以下兒童。

用法：口服。

用量：每日1次。

本品給葯後作用可持續12小時，應在早晨服藥。

本品要整片用水送下，不能咀嚼、掰開或壓碎。

本品可於餐前或餐后服用。

劑量可根據患者個體需要及療效而定。

每次可增加劑量18mg，直至最高劑量為54mg(每日1次、晨服)。通常約每周調整劑量1次。

新接受哌甲酯治療的患者

對於目前未接受哌甲酯治療的患者或正在接受其它興奮劑治療的患者，本品的推薦起始劑量為每日1次18mg。

正在接受哌甲酯治療的患者

對於正在接受每次5mg、每日2次鹽酸哌甲酯速釋片；20mg鹽酸哌甲酯緩釋片(如：利他林緩釋片)或每次5mg、每日3次鹽酸哌甲酯速釋片治療的患者，本品的推薦劑量為18mg。對於正在接受每次10mg，每日2次鹽酸哌甲酯速釋片：40mg鹽酸哌甲酯緩釋片(如：利他林緩釋片)或每次10mg，每日3次鹽酸哌甲酯速釋片治療的患者，本品的推薦劑量為36mg。在某些情況下，可使用54mg的劑量。推薦劑量應基於目前的服藥劑量及療效。

對正在服用鹽酸哌甲酯而劑量與上述不同的患者，應根據臨床療效確定劑量。

每日劑量不應超過54mg。

維持治療

尚無對照試驗對本品的長期使用進行系統評價。選擇本品長期治療時，醫生應定期對患者長期用藥的療效進行再評價。評價方法為停葯后，在無藥物治療的情況下進行患者功能評價。在暫時或永久停葯后，對病情的改善有可能會持續。

減量或停葯

如果癥狀加重或發生其它不良事件，應減少藥量或停葯。

臨床試驗數據

雙盲試驗數據——發生率≥1%的不良反應

在4個安慰劑對照、雙盲試驗中，評價639例注意缺陷多動障礙（ADHD）患者使用本品的安全性。本部分的數據來源於綜合數據。

表1列出了這些試驗中本品組患者發生率≥1%的藥物不良反應(ADR)。

多數不良反應的程度為輕中度。

開放性試驗數據——發生率≥1%的不良反應

在7個開放性臨床試驗中，評價2772例ADHD患者使用本品的安全性。本部分的數據來源於混合數據。

表2列出了本品組患者發生率≥1%且未顯示於表1的藥物不良反應。

多數不良反應的程度為輕中度。

雙盲和開放性試驗數據——發生率<1%的不良反應

表3列出了在雙盲和開放性試驗中本品組患者發生率<1%的其他不良反應。

多數不良反應的程度為輕中度。

上市后數據

表4列出了本品上市后應用期間初步定為不良反應的不良事件，其頻率按以下規定表示：

很常見 ≥ 1/10

常見 ≥1/100 且 < 1/10

少見 ≥1/1,000 且 < 1/100

罕見 ≥1/10,000 且 < 1/1000

極罕見 <1/10,000，包括個別病例。

根據自發報告的頻率在表4中列出了不同發生率的不良反應。

本品禁用於：

有明顯焦慮、緊張和激越癥狀的患者(可能會使這些癥狀加重)。

已知對哌甲酯或本品其它成份過敏的患者。

青光眼患者。

有家族史或診斷有抽動穢語綜合征的患者。

正在或14天內使用過單胺氧化酶抑製劑治療的患者(可能導致高血壓)。

雖然尚未建立因果關係，但有結構性心功能異常的患者使用具有興奮作用的ADHD藥物發生猝死的報道。本品應慎用於結構性心功能異常患者。

本品不可用於6歲以下兒童。尚缺乏長期用藥的安全性資料。

中樞神經興奮劑(包括哌甲酯)可能引起或者加重運動性抽動症和穢語性抽動症，因此在用藥前應進行抽動症的臨床評價，還應考慮患者的家族史。

已有長期使用興奮劑抑制兒童生長(例如：體重或身高)的報告，但尚未確立因果關係。因此應對需長期治療的患者進行監測。如患者未按預期生長或增加體重，應停止治療。

本品應整片用水送下，不能咀嚼、掰開或壓碎。不被吸收的外膜將藥物包裹以控制藥物釋放速率，藥物外膜及片芯中的不溶成份最終被排出體外。如患者在大便中發現藥片樣東西不必擔心。

因本品不可變形，在胃腸道中形狀也不發生改變，所以不建議患有嚴重胃腸道狹窄的患者(病理性或醫源性)、吞咽困難或吞咽藥片有明顯困難的患者使用本品。已有胃腸道狹窄患者服用不可變形的控釋製劑出現梗阻性癥狀的罕見報告。作為控釋片，本品應給那些能吞服整片藥物的患者服用。

本品不建議用於治療嚴重抑鬱，以及防止或治療生理性疲勞。

無精神病或躁狂症史的患者按常規劑量使用本品治療期間，曾出現過精神病（如幻覺）或躁狂症癥狀。如果出現此類癥狀，應考慮它（們）是否可能與本品具有相關性以及是否應該停用本品。

使用本品的初期應監測患者出現的攻擊性行為或攻擊性行為的惡化。攻擊性常與ADHD相關，但是使用本品時有攻擊性發生或惡化的報告。

成人用藥，尚無對照試驗的研究資料。

尚未進行本品對駕駛和機械操作能力影響的研究。但本品可能引起頭暈。所以當駕駛、操作機械或從事其它具有潛在危險性的活動時應慎用本品。

本品在下列情況下慎用：

根據臨床經驗，給精神病患者服用哌甲酯可能使行為障礙和思維紊亂的癥狀加重。

在臨床試驗中，與安慰劑比較，本品和每天服用3次的哌甲酯速釋片都可使安靜狀態的脈搏每分鐘平均增加2～6次，收縮壓和舒張壓平均升高1～4mmHg。所以，服藥后可能因血壓升高或心率加快而可能引起危險的患者應慎用本品。對服用本品的患者應定期監測血壓和心率，尤其是高血壓患者。

本品應慎用於有藥物依賴史或酒精依賴史的患者。長期濫用會導致明顯的耐藥性和精神依賴，並伴隨不同程度的行為失常。尤其是在父母濫用藥物時，可引起患兒精神病發作。因對濫用藥物的停用可能引起嚴重的抑鬱症，應對其停用過程進行監護。長期治療停葯時，可能會使一些潛在疾病癥狀顯現，需要進行隨訪。

臨床資料顯示，哌甲酯對於有癲癇病史的患者、無癲癇但腦電圖不正常的患者以及極少數的無癲癇病史且無腦電圖異常的患者，可能降低其驚厥閾值。因此，一旦出現癲癇癥狀，應停用哌甲酯。

可觀察到極罕見的視覺障礙癥狀。有視力模糊和視力調節困難的報告。

在長期治療中，建議進行血液學監測(全血計數、分類及血小板的數量)。

本品按第一類精神藥品管理。

請置於兒童不易拿到處。

尚無孕婦使用哌甲酯的安全性資料。尚未進行孕婦使用本品的研究。因此只有潛在的利益大於對胎兒潛在的風險時，孕婦方可使用本品。

當研究劑量為200mg/kg/日，發現鹽酸哌甲酯對家兔有致畸作用。此劑量是以mg/kg為單位的人體最高推薦劑量的100倍。

鹽酸哌甲酯劑量達30mg/kg/日時未觀察到對大鼠的致畸性。此劑量產生的大鼠血葯濃度相當於人體服用最大推薦劑量產生的血葯濃度的9～12倍。

在連續18周的哺乳研究中，哌甲酯劑量達160mg/kg/日時不影響小鼠的生殖能力。

尚不知哌甲酯是否由人體乳汁排出。許多藥物可通過人體乳汁排出，所以哺乳期婦女應慎用。

本品不可用於6歲以下兒童。

尚無對照試驗的研究資料。

本品不應用於正在使用或在2周內使用過單胺氧化酶抑製劑的患者。

因為本品可能引起血壓升高，與升壓葯合用要謹慎。

人體藥理學研究表明哌甲酯可能抑制香豆素類抗凝劑、抗驚厥葯(例如：苯巴比妥、苯妥英或麥蘇林)和一些抗抑鬱葯(三環類和選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑)的代謝。如與哌甲酯合用，應減少上述藥物劑量。在開始或停止與哌甲酯合用時，如需要，應調節劑量或監測血漿藥物濃度(如與香豆素合用時，應監測凝血時間)。

已有哌甲酯與可樂定合用發生嚴重不良事件的報道，但尚不能確定因果關係。尚未對哌甲酯與可樂定或其它作用於中樞的α激動劑合用時的安全性進行系統性評價。

癥狀和體征

哌甲酯急性過量的癥狀和體征主要來自於中樞神經過度興奮和過度的擬交感神經作用，包括：嘔吐、激越、震顫、反射亢進、肌肉抽動、驚厥(可能導致昏迷)、欣快、混亂、幻覺、譫語、出汗、面部潮紅、頭痛、高熱、心動過速、心悸、心律失常、高血壓、散瞳症以及粘膜乾燥。

推薦的治療

可採取適當的支持療法。要防止患者的自我傷害，並避免任何外部刺激加重已有的過度興奮癥狀。可通過洗胃以排空胃內容物。對已有激越和癲癇癥狀的患者，在洗胃前應進行適當控制，並保證呼吸道通暢。其它的解救方法包括服用活性炭和瀉藥。應嚴密監護以保證血液循環和呼吸通暢。對高熱患者可能還需體外降溫。

在過量的情況下，應考慮到本品中哌甲酯的緩慢釋放。

尚缺乏用腹膜透析和體外血液透析解救本品過量的有效性資料。

藥理作用

鹽酸哌甲酯是一個中樞神經興奮劑，其治療注意缺陷多動障礙的作用機制尚不清楚。哌甲酯被認為通過阻斷突觸前神經元對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，以及增加這些單胺物質釋放至外神經元間隙。哌甲酯是外消旋體，右旋異構體比左旋異構體更具藥理活性。

毒理研究

在對小鼠進行的致癌性研究中，當哌甲酯劑量達到60mg/kg/日時，會造成小鼠肝細胞腺瘤的增加和雄性小鼠肝胚細胞瘤的增加，此劑量遠高於人體推薦劑量。

肝胚細胞瘤是嚙齒類動物相對罕見的惡性腫瘤。惡性肝腫瘤的總數沒有增加。試驗用小鼠對肝腫瘤的進展很敏感。尚不知這些結果對人體的意義。

在對大鼠進行的相同致癌性研究中，劑量達到45mg/kg/日，未發現鹽酸哌甲酯的致癌性。

在對轉基因小鼠株p53+/-進行的24周致癌性研究中，劑量達到74mg/kg/日，未發現鹽酸哌甲酯的致癌性。

在對犬進行的30日口服給葯研究中，劑量達到72mg/日( 8.6mg/kg/日)，未觀察到胃腸道或全身毒性。

在體外艾姆斯氏試驗或體外小鼠淋巴瘤細胞正向突變試驗中，哌甲酯無致突變性。中國蒼鼠卵巢細胞培養的體外試驗中，觀察到姐妹染色單體互換和染色體畸變增加。在對小鼠骨髓微核進行的體內試驗中，哌甲酯無致突變性。

吸收

哌甲酯吸收迅速。成人口服本品后，哌甲酯血漿濃度迅速升高，在1-2小時內達到初始最大值，隨後幾小時內平穩升高，6-8小時達到血漿濃度峰值，然後其血漿濃度開始逐漸下降。與每日服用3次的鹽酸哌甲酯速釋製劑相比，成人每日服用1次本品可使血葯濃度的峰值與谷值之間的波動降到最小。成人每日服用1次本品和每日服用3次鹽酸哌甲酯速釋製劑的相對生物利用度相當。

36名成人每日服用1次本品18mg和每日服用3次5mg鹽酸哌甲酯速釋製劑的平均葯動學參數列於下表。

單次給葯或每日1次重複給葯，本品葯動學參數無差異，表明無明顯的藥物蓄積。每日重複給葯18mg的AUC和t與單次給葯18mg相同。

劑量比例

成人單次服用本品18、36或54mg，右旋哌甲酯的 C和AUC與劑量成正比，而左旋哌甲酯C和AUC的增加與劑量不成正比。口服本品后，左旋哌甲酯的血漿濃度是右旋哌甲酯的1/40。

一項在13至16歲之間的青少年ADHD患者中進行的多劑量研究中，本品的劑量為18至72mg/天，右旋哌甲酯和總哌甲酯的平均C、AUC的增加與劑量成正比。

分佈

口服后，成人哌甲酯的血漿濃度以二次冪的形式下降，半衰期約為3.5小時。

代謝和排泄

在人體中，哌甲酯主要是通過去酯化作用代謝為α-苯基一哌啶乙酸，此代謝物幾乎無藥理活性。以哌甲酯代謝為α-苯基-哌啶乙酸為衡量依據；每日單次服用本品和服用3次鹽酸哌甲酯速釋片在成人體內哌甲酯的代謝相似。本品單次或重複給葯的代謝相同。

放射標記試驗顯示90%的藥物經尿排泄，尿中主要的代謝物為α-苯基-哌啶乙酸，約佔劑量的80%。

食物的影響

患者高脂早餐后服用本品，葯動學或藥效學均無改變。無論在餐前或餐后服用均未發現吸收下降現象。

特殊人群

性別

對健康成人，本品劑量調整后的AUC值在男性中為36.7ng·h/mL ，在女性中為37.1ng·h/mL ，兩者之間沒有差異。

人種

成人服用本品，各人種間劑量調整后的AUC值是一致的。但可能因樣本量較少，不足以發現葯動學的人種差異。

年齡

尚未對6歲以下兒童進行葯動學研究。

腎功能不全的患者

尚無本品用於腎功能不全患者的經驗。口服放射標記的哌甲酯后，哌甲酯被廣泛代謝，約80%的標記物以α-苯基-哌啶乙酸的形式由尿液排出。因腎臟清除不是哌甲酯的主要清除途徑，所以認為腎功能不全對本品的葯動學幾乎無影響。

肝功能不全的患者

尚無本品用於肝功能不全患者的經驗。

密閉保存。

白色聚乙烯瓶，15片/瓶/盒。

24個月

JM20030012