鹽酸哌甲酯緩釋片

本品應慎用於有藥物依賴史或酒精依賴史的患者。長期濫用會導致明顯的耐受性和精神依賴，並伴隨不同程度的行為失常。尤其是在非腸道途徑濫用藥物時，可引起明顯的精神病性發作。因對濫用藥物的停用可能引起嚴重的抑鬱症，應對其停用過程進行監護。長期治療藥物時，可能會使一些潛在的疾病癥狀顯現，需要進行隨訪。

活性成份：鹽酸哌甲酯

化學名稱：α-苯基-2一哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽

化學結構式：

分子式：CHNO·HCI

分子量：269.77

本品為膠囊形片。

本品用於治療注意缺陷多動障礙。

在符合DSM-IV診斷標準的6～12歲患注意缺陷多動障礙兒童參加的三個對照試驗中證實了本品對注意缺陷多動障礙的療效。

當單項治療效果不佳時。本品可作為綜合治療的一部分。對注意缺陷多動障礙的綜合治療可能還包括其它措施(如：心理的、教育的和社會的)。應根據DSM-IV標準或者ICD-10的規定。並基於患者的病史和分析做出診斷。

是否使用本品治療需依據對每名患者癥狀嚴重性的全面評估，並非所有患注意缺陷多動障礙的患者均適用本品治療。對於那些繼發於環境因素和/或其它原發精神疾患(包括精神病)的注意缺陷多動障礙患者不建議使用興奮劑。應進行適當的教育，以及精神和心理上的調解。

本品為每日口服1次的控釋片，每片含有18或36mg鹽酸哌甲酯。

本品不可用於6歲以下兒童。

用法：口服。

用量：每日1次。

本品給葯後作用可持續12小時，應在早晨服藥。

本品要整片用水送下，不能咀嚼、掰開或壓碎。

本品可於餐前或餐后服用。

劑量可根據患者個體需要及療效而定。

每次可增加劑量18mg，直至最高劑量為54mg(每日1次、晨服)。通常約每周調整劑量1次。

新接受哌甲酯治療的患者

對於目前未接受哌甲酯治療的患者或正在接受其它興奮劑治療的患者，本品的推薦起始劑量為每日1次18mg。

正在接受哌甲酯治療的患者

對於正在接受每次5mg、每日2次鹽酸哌甲酯速釋片；20mg鹽酸哌甲酯緩釋片(如：利他林緩釋片)或每次5mg、每日3次鹽酸哌甲酯速釋片治療的患者，本品的推薦劑量為18mg。對於正在接受每次10mg，每日2次鹽酸哌甲酯速釋片：40mg鹽酸哌甲酯緩釋片(如：利他林緩釋片)或每次1Omg，每日3次鹽酸哌甲酯速釋片治療的患者，本品的推薦劑量為36mg。在某些情況下，可使用54mg的劑量。推薦劑量應基於目前的服藥劑量及療效。

對正在服用鹽酸哌甲酯而劑量與上述不同的患者，應根據臨床療效確定劑量。

每日劑量不應超過54mg。

維持治療

尚無對照試驗對本品的長期使用進行系統評價。選擇本品長期治療時，醫生應定期對患者長期用藥的療效進行再評價。評價方法為停葯后，在無藥物治療的情況下進行患者功能評價。在暫時或永久停葯后，對病情的改善有可能會持續。

減量或停葯

如果癥狀加重或發生其它不良事件，應減少藥量或停葯。

此項下的不良反應是對已獲得的不良事件相關信息做全面評估后得出的與使用該藥品有相關性的不良事件。與該藥品的相關性不是通過個例來確定。此外，因為不同的臨床試驗開展條件差異較大，一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能直接和另外一種藥物臨床實驗中的不良反應發生率進行比較，而且可能反應不出實際臨床應用中的不良反應發生率。

臨床試驗數據

雙盲試驗數據——發生率≥1%的不良反應

以下雙盲試驗中涉及的藥物不良反應(ADR)均適用於兒童、青少年及成人。

兒童、青少年

在4個安慰劑對照、雙盲試驗中，評價639例注意缺陷多動障礙（ADHD）患者使用本品的安全性。本部分的數據來源於綜合數據。

表1列出了這些試驗中本品組患者發生率≥1%的藥物不良反應(ADR)。

多數不良反應的程度為輕中度。

成人

在3項安慰劑對照、雙盲臨床試驗中評價了905名成年ADHD受試者使用本品的安全性。本部分內容來源於混合數據。

表2列出了在上述試驗的本品組成年受試者中發生率不少於1%的藥物不良反應。

多數不良反應的程度為輕中度。

雙盲和開放性試驗數據——發生率小於1%的不良反應

表4列出了在雙盲和開放性試驗中本品組兒科和成年受試者發生率小於1%的其他不良反應。

多數不良反應的程度為輕中度。

上市后數據

表5列出了本品上市后應用期間初步定為不良反應的不良事件，其頻率按以下規定表示：

很常見≥1/10

常見≥1/100且<1/10

少見≥1/1,000且<1/100

罕見≥1/10,000且<1/1000

極罕見<1/10,000，包括個別病例。

根據自發報告的頻率在表4中列出了不同發生率的不良反應。

本品禁用於：

有明顯焦慮、緊張和激越癥狀的患者(可能會使這些癥狀加重)。

已知對哌甲酯或本品其它成份過敏的患者。

青光眼患者。

有家族史或診斷有抽動穢語綜合征的患者。

正在或14天內使用過單胺氧化酶抑製劑治療的患者(可能導致高血壓)。

猝死和患結構性心臟病或其他嚴重心臟病患者

兒童和青少年：

曾有患結構性心臟病或其他嚴重心臟病的兒童和青少年正常使用中樞神經興奮劑發生猝死的報告。儘管一些嚴重心臟病使猝死的風險增加，但是總體上興奮劑類藥品不應用於已知患有結構性心臟病、心肌病、嚴重心律失常或可使興奮劑擬交感神經效應增加的其他嚴重心臟病的兒童和青少年。

成人：

已見成年患者正常使用鹽酸哌甲酯治療ADHD發生猝死、中風和心肌梗塞的報道。儘管在這些成年病例中，未知興奮劑的作用，但是成人比兒童患有嚴重結構性心臟異常、心肌病、嚴重心律失常、冠狀動脈病或其他嚴重心臟問題的可能性更大。患上述疾病的成人通常不應使用興奮劑治療。

興奮劑藥品治療患者需心血管評估

使用興奮劑治療的兒童、青少年或成人，應該有詳細的病史（包括猝死或室律失常的家族史的評價）和體格檢查來評價是否有心臟疾病，且應該進一步進行心臟評估是否有跡象暗示這些疾病丨例如心電圖和超聲心動圖）。興奮劑治療期間出現例如勞累性胸痛、不能解釋的昏厥或者其他心臟病癥狀的患者應該立即進行心臟評估。中樞神經興奮劑（包括哌甲酯）可能引起或者加重運動性抽動症和穢語性抽動症，因此在用藥前應進行抽動症的臨床評價，還應考慮患者的家族史。

雙相情感障礙

興奮劑治療伴有雙相情感障礙的ADHD患者時應該特別謹憤，因為可能誘導這些患者的混合/躁狂性發作。在開始興奮劑治療前，應該充分篩選伴抑鬱癥狀的患者，確定他們是否處於雙相情感障礙的風險中；這樣的篩選應該包括詳細的精神病史，包括自殺、雙相情感障礙和抑鬱的家族史。

新發的精神病或躁狂癥狀。

無精神病或跺狂症史的患者按常規劑量使用本品治療期間，曾出現過精神病（如幻覺）或躁狂症癥狀。如果出現此類癥狀，應考慮它（們）是否可能與本品具有相關性以及是否應該停用本品。在多項短期、安慰劑對照研究的匯總分析中，興奮劑治療患者出現上述癥狀的發生率約為0.1%（3482例暴露於哌甲酯或苯丙胺常規劑量幾周中有4例患者出現事件），安慰劑治療患者的發生率為0.

攻擊

ADHD患者中常觀察到攻擊行為或敵意，已在臨床試驗和一些治療ADHD藥物的上市后經驗中有報告。儘管興奮劑引起攻擊行為或敵意沒有系統的證據，但是使用本品的初期應監測患者出現的攻擊性行為或攻擊性行為的惡化。

本品不建議用於治療嚴重抑鬱，以及防止或治療生理性疲勞。

生長抑制

通過對隨機接受哌甲酯或非藥物治療14個月以上的7~10歲兒童，以及新近接受哌甲酯治療和非藥物治療36個月的亞組（年齡10~13歲）身高和體重密切隨訪，顯示藥物治療兒童（即全年每周治療7天）的生長率暫時變緩（平均來說，3年內身高增加比非藥物組減少了約2cm,體重增加比非藥物組減少了約2.7kg），沒有證實在該發育階段的生長反彈。已有長期使用興奮劑抑制兒童生長（例如：體重和/或身高）的報告，但尚未確立因果關係。因此應對需長期治療的患者進行監測。如患者未按預期生長或增加體重，應中斷治療。

本品應整片用水送下，不能咀嚼、掰開或壓碎。不被吸收的外膜將藥物包裹以控制藥物釋放速率，藥物外膜及片芯中的不溶成份最終被排出體外。如患者在大便中發現藥片樣東西不必擔心。

胃腸道梗阻風險

因本品不可變形，在爾腸道中形狀也不發生改變，所以不建議患有嚴重胃腸道狹窄的患者（病理性或醫源性）、吞咽困難的患者使用本品。已有胃腸道狹窄患者服用不可變形的緩釋製劑出現梗阻性癥狀的罕見報告。作為緩釋片，本品應給那些能吞服整片藥物的患者服用。

對駕駛及搡作機器能力的影響

興奮劑可能會損害患者操作具有潛在危險性的機械或駕駛的能力。因此，在確定本品對患者從亊上述活動的能力無不良影響之前，應對患者進行相應的監測。

本品在下列情況下憤用：

根據臨床經驗，給精神病患者服用哌甲酯可能使行為障礙和思維紊亂的癥狀加重。

高血壓和其他心臟血管問題

鹽酸哌甲酯可引起平均血壓和平均心率中度升高（約2~4mmHg,3~6bpm)，在個別患者中出現大幅度升高。對存在相關風險因素的患者，在用藥前應考慮對其心血管系統進行深入評估。在兒童臨床試驗中，與安慰劑比較，本品和每天服用3次的哌甲酯速釋片都可使靜狀態的脈搏每分鐘平均增加2~6次，收縮壓和舒張壓平均升髙1-4mmHg。在成人安慰劑對照試驗中，本品組觀察到終點時靜息脈率平均增加了約4-6bpm，安慰劑組的變化均值大致為-2~3bpm。終點時，本品組的血壓變化均值為-1~1mmHg(收縮壓)和-2~0mmHg(舒張壓)，安慰劑組的血壓變化均值為-1~1mmHg(收縮壓)和-2~0mmHg(舒張壓)。所以，服藥后可能因血壓升高或心率加快而可能引起危險的患者應慎用本品，例如那些已患有高血壓、心力衰竭、新近心肌梗塞或室性心律失常的患者。需長期服用本品的患者應定期監測血壓和心率，尤其是高血壓患者。

濫用

在兩項安慰劑對照的人體濫用潛力研究中，評價有服用娛樂性興奮劑史的受試者單次口服本品較單次口服速釋哌甲酯、安慰劑的相對濫用潛力。為了此次評估，主觀檢查的反應被定義為給葯后8小時內的最大效應。

在一項研究（n=40)中，108mg本品和60mg哌甲酯速釋劑與安慰劑相比，在5項濫用潛力的主觀檢査中產生統計學顯著意義的較高反應。但是在兩個活性治療組之間的比較顯示：108mm本品組在陽性主觀檢査（濫用潛力、藥物嗜好、苯丙胺和嗎啡苯丙胺組[欣快])產生可變的反應，與62mg哌甲酯速釋劑組在統計學上沒有區別，甚至(興奮-欣快)在統計學上低於60mg哌甲酯速釋劑組產生的反應。

另一項研究(n=49)中，兩種劑量的(54mg和108mg)本品和兩種劑量的哌甲醋速釋片(50mg和90mg)與安慰劑相比，在兩個主要指標(藥物嗜好、欣快)上產生統計學顯著性的較高反應。當本品(54mg和108mg)分別與哌甲酯速釋劑比較時，本品在兩種指標上產生的反應在統計學上顯著性低於兩種劑量的速釋劑。本品(108mg)產生的反應與哌甲酯速釋劑(50mg)沒有統計學的區別。不同劑量間主觀反應的差異應該考慮本品片劑中僅有22%。的哌甲酯可從藥物衣層中立即釋放。

儘管這些結果揭示，與同等劑量哌甲酯速釋劑相比，本品對主觀檢查的反應相對較低，但是未知這些研究結果與本品在社會中濫用潛力的相關性。

如警示語所示，因對濫用藥物的停用可能引起嚴重的抑鬱症，應對患者停用過程進行監護。長期治療停葯時，可能會使一些潛在疾病癥狀顯現，需要進行隨訪。

癲癇

臨床資料顯示，哌甲酯對於有癲癇病史的患者、無癲癇但腦電圖不正常的患者以及極少數的無癲癇病史且腦電圖顯示無癲癇發作的患者I可能降低其驚厥閾值。因此，一旦出現癲癇癥狀，應停用哌甲酯。

視覺

可觀察到罕見的視覺障礙癥狀。有視力模糊和視力調節困難的報告。

血液檢測

在長期治療中，建議進行血液學監測（全血計數、分類及血小板的數量）。

本品按第一類精神藥品管理。

請置於兒童不易拿到處。

運動員憒用。

嚴禁用於食品和飼料加工。

尚無孕婦使用哌甲酯的安全性資料。尚未進行孕婦使用本品的研究。因此只有潛在的利益大於對胎兒潛在的風險時，孕婦方可使用本品。

當研究劑量為200mg/kg/日，發現鹽酸哌甲酯對家兔有致畸作用。此劑量是以mg/kg為單位的人體最高推薦劑量的100倍。

鹽酸哌甲酯劑量達30mg/kg/日時未觀察到對大鼠的致畸性。此劑量產生的大鼠血葯濃度相當於人體服用最大推薦劑量產生的血葯濃度的9～12倍。

在連續18周的哺乳研究中，哌甲酯劑量達160mg/kg/日時不影響小鼠的生殖能力。

尚不知哌甲酯是否由人體乳汁排出。許多藥物可通過人體乳汁排出，所以哺乳期婦女應慎用。

單次口服劑量5mg/kg放射標記哌甲酯治療哺乳期雌性大鼠時，在乳汁中觀察到放射性（代表哌甲酯和/或其代謝產物），濃度通常與血漿中的相似。

尚無6歲以下兒童的對照試驗。本品不可用於6歲以下兒童。

尚無65歲以上老年患者的對照試驗。

本品不應用於正在使用或在2周內使用過單胺氧化酶抑製劑的患者。

因為本品可能引起血壓升高，與升壓葯合用要謹慎。

人體藥理學研究表明哌甲酯可能抑制香豆素類抗凝劑、抗驚厥葯(例如：苯巴比妥、苯妥英或麥蘇林)和一些抗抑鬱葯(三環類和選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑)的代謝。如與哌甲酯合用，應減少上述藥物劑量。在開始或停止與哌甲酯合用時，如需要，應調節劑量或監測血漿藥物濃度(如與香豆素合用時，應監測凝血時間)。

癥狀和體征

本品過量的癥狀和體征主要來自於中樞神經過度興奮和過度的擬交感神經作用，包括：嘔吐、激越、肌肉抽動、驚厥、癲癇大發作、意識模糊狀態、幻覺（幻聽或幻視）、多汗、頭痛、發熱、心動過速、心悸、心律加快、竇性心律失常、高血壓、瞳孔散大以及口乾。

治療

可採取適當的支持療法。要防止患者的自我傷害，並避免任何外部刺激加重已有的過度興奮癥狀。可通過洗胃以排空胃內容物。對已有激越和癲癇癥狀的患者，在洗胃前應進行適當控制，並保證呼吸道通暢。其它的解救方法包括服用活性炭和瀉藥。應嚴密監護以保證血液循環和呼吸通暢。對高熱患者可能還需體外降溫。

在過量的情況下，應考慮到本品中哌甲酯的緩慢釋放。

尚缺乏用腹膜透析和體外血液透析解救本品過量的有效性資料。

藥理作用

鹽酸哌甲酯是一個中樞神經興奮劑，其治療注意缺陷多動障礙的作用機制尚不清楚。哌甲酯被認為通過阻斷突觸前神經元對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，以及增加這些單胺物質釋放至外神經元間隙。哌甲酯是外消旋體，右旋異構體比左旋異構體更具藥理活性。

毒理研究

在對小鼠進行的致癌性研究中，當哌甲酯劑量達到60mg/kg/日時，會造成小鼠肝細胞腺瘤的增加和雄性小鼠肝胚細胞瘤的增加，此劑量遠高於人體推薦劑量。

肝胚細胞瘤是嚙齒類動物相對罕見的惡性腫瘤。惡性肝腫瘤的總數沒有增加。試驗用小鼠對肝腫瘤的進展很敏感。尚不知這些結果對人體的意義。

在對大鼠進行的相同致癌性研究中，劑量達到45mg/kg/日，未發現鹽酸哌甲酯的致癌性。

在F344大鼠中進行的終生致癌性研究中哌甲酯沒有引起腫瘤增加，研究的最高劑量約為45mg/kg/天，根據mg/kg和mg/m計算，分別為本品人體最高推薦劑量的22倍和5倍。

在轉基因小鼠株p53+/-進行的24周致癌性研究中，劑量達到74mg/kg/日，未發現鹽酸哌甲酯的致癌性。

在對犬進行的30日口服給葯研究中，劑量達到72mg/日(8.6mg/kg/日)，未觀察到胃腸道或全身毒性。

在體外艾姆斯氏試驗或體外小鼠淋巴瘤細胞正向突變試驗中，哌甲酯無致突變性。中國蒼鼠卵巢細胞培養的體外試驗中，觀察到姐妹染色單體互換和染色體畸變增加。在對小鼠骨髓微核進行的體內試驗中，哌甲酯無致突變性。

在18周連續餵養研究中，哌甲酯沒有損害餵養含有藥物飼料的雄性或雌性小鼠的生育力。研究劑量至160mg/kg/天，根據mg/kg和mg/m計算，分別為本品人體最高推薦劑量的80倍和8倍。

吸收

哌甲酯吸收迅速。成人口服本品后，哌甲酯血漿濃度迅速升高，在1-2小時內達到初始最大值，隨後幾小時內平穩升高，6-8小時達到血漿濃度峰值，然後其血漿濃度開始逐漸下降。與每日服用3次的鹽酸哌甲酯速釋製劑相比，成人每日服用1次本品可使血葯濃度的峰值與谷值之間的波動降到最小。成人每日服用1次本品和每日服用3次鹽酸哌甲酯速釋製劑的相對生物利用度相當。

36名成人每日服用1次本品18mg和每日服用3次5mg鹽酸哌甲酯速釋製劑的平均葯動學參數列於下表。

單次給葯或每日1次重複給葯，本品葯動學參數無差異，表明無明顯的藥物蓄積。每日重複給葯18mg的AUC和t與單次給葯18mg相同。

劑量比例

成人單次服用本品18、36或54mg，右旋哌甲酯的C和AUC與劑量成正比，而左旋哌甲酯C和AUC的增加與劑量不成正比。口服本品后，左旋哌甲酯的血漿濃度是右旋哌甲酯的1/40。

一項在13至16歲之間的青少年ADHD患者中進行的多劑量研究中，本品的劑量為18至72mg/天，右旋哌甲酯和總哌甲酯的平均C、AUC的增加與劑量成正比。

分佈

口服后，成人哌甲酯的血漿濃度以二次冪的形式下降，半衰期約為3.5小時。

代謝和排泄

在人體中，哌甲酯主要是通過去酯化作用代謝為α-苯基一哌啶乙酸，此代謝物幾乎無藥理活性。以哌甲酯代謝為α-苯基-哌啶乙酸為衡量依據；每日單次服用本品和服用3次鹽酸哌甲酯速釋片在成人體內哌甲酯的代謝相似。本品單次或重複給葯的代謝相同。

放射標記試驗顯示90%的藥物經尿排泄，尿中主要的代謝物為α-苯基-哌啶乙酸，約佔劑量的80%。

食物的影響

患者高脂早餐后服用本品，葯動學或藥效學均無改變。無論在餐前或餐后服用均未發現吸收下降現象。

特殊人群

性別

對健康成人，本品劑量調整后的AUC值在男性中為36.7ng·h/mL，在女性中為37.1ng·h/mL，兩者之間沒有差異。

人種

成人服用本品，各人種間劑量調整后的AUC值是一致的。但可能因樣本量較少，不足以發現葯動學的人種差異。

年齡

尚未對6歲以下兒童進行葯動學研究。

腎功能不全的患者

尚無本品用於腎功能不全患者的經驗。口服放射標記的哌甲酯后，哌甲酯被廣泛代謝，約80%的標記物以α-苯基-哌啶乙酸的形式由尿液排出。因腎臟清除不是哌甲酯的主要清除途徑，所以認為腎功能不全對本品的葯動學幾乎無影響。

肝功能不全的患者

尚無本品用於肝功能不全患者的經驗。

密封保存。

白色聚乙烯瓶；15片/瓶/盒

24個月

JM20110003