胃腸動力葯

胃腸動力葯根據消化道運動失調的原因而消除誘因。胃食管反流性疾病是由於食管下括約肌張力下降，食管清除減慢；胃排空延遲是由於胃張力下降、胃蠕動減弱；胃十二指腸反流是由於胃竇十二指腸協調下降；瀦留是由於腸推進作用減弱，直腸張力下降造成的。胃腸動力藥針對這些誘因，通過不同的作用機理及作用途徑，提高胃腸道的張力，協調器官之間的運動，從而達到改善和減輕腸運動障礙的目的。

甲氧氯普胺（metoclopramide），又名胃復安，滅吐靈，於1961年合成並應用於臨床，為對氨基苯甲酸的水溶性衍生物，是多巴胺D1和D2受體拮抗劑。D2受體主要抑制小腸膽鹼能通路的功能，通過負反饋機制影響遞質的釋放。DA存在於幾種哺乳動物的胃腸道壁上，而且明顯抑制胃腸道的動力作用。DA能受體存在於效應細胞和膽鹼能神經元中，抑制乙醯膽鹼的釋放。甲氧氯普胺拮抗外周的DA受體，產生膽鹼樣作用，且能增強膽鹼樣作用，使膽鹼釋放增加或受體對乙醯膽鹼的敏感性增強。它的臨床作用除了增強胃腸道動力以外，由於它能加速胃排空，縮短胃內容物與胃粘膜的接觸時間，使胃竇釋放胃泌素減少，能防止十二指腸液返流入胃，因而能治療消化性潰瘍。甲氧氯普胺還能增加常規胃減壓、補充水電解質治療十二指腸球部潰瘍引起的完全性幽門梗阻。甲氧氯普胺可選擇性地抑制腦極後區中樞部位的D2受體，且對5-HT3受體有拮抗作用，因此也具有較好的止吐作用。甲氧氯普胺由於對中樞的DA受體有拮抗作用，因而易產生胃動力治療作用之外的不良反應。常見的有錐體外系反應，早期表現為動作遲緩，繼而出現靜止性震顫，停葯后癥狀緩解；由於阻斷下丘腦-垂體多巴胺通路，使催乳素的分泌增加，從而女性病人可出現假性妊娠、溢乳，男性病人可見女性化乳房。

多潘立酮（domperidone）是一種選擇性作用於外周D2受體的促胃腸動力葯，商品名嗎丁啉（Motilium），由比利時楊森公司研製。由於分佈於胃腸道的主要是D2受體，興奮此受體對絕大部分胃腸道平滑肌具有抑制作用。多潘立酮通過特異性拮抗胃腸道平滑肌的D2受體發揮其促動力作用，它能降低發生蠕動反射的壓力閾值，增加縱行平滑肌的收縮頻率和振幅，增強胃的緊張性收縮和蠕動，加快固體和液體的排空，尤以固體為明顯。多潘立酮還能協調胃竇十二指腸運動，這種協調運動對於維持正常的胃排空和防止胃十二指腸反流具有重要作用。多潘立酮對位於血腦屏障之內的嘔吐中樞沒有影響，但位於第四腦室底部的化學感受器觸發區是在血腦屏障之外的，此處存在豐富的多巴胺受體，多潘立酮可以拮抗此處的多巴胺受體而起到一定的止吐作用。多潘立酮是一種比較安全的藥物，應用常規劑量時不良反應的發生率不到7%，多潘立酮極少通過血腦屏障，不影響中樞神經系統的DA受體，因此服用后不引起錐體外系不良反應。但該葯的吸收要求胃內達到一定的酸度，如同時應用大劑量中和胃酸的藥物或較強的抑制胃酸分泌的藥物會影響其吸收，由於腸壁的代謝和肝臟的首過效應，多潘立酮的口服生物利用度很低，僅為13%~17%。

西沙必利(cisapride)，又名普瑞博思(prepulsil)，是苯甲醯胺衍生物。不具有抗多巴胺作用，而是通過對5-HT不同受體的多重作用來實現其促動力作用。西沙必利除與5-HT4受體有很強的親和力外，它與5-HT2受體、α1受體均有親和力。西沙必利促胃腸動力作用極強，療效顯著。西沙必利能顯著改善伴有異常胃電圖(EGG)的非潰瘍性消化不良病人的癥狀。西沙必利無論在禁食還是飯後都能改善Ⅱ型糖尿病胃輕癱病人的胃節律障礙，而且使用西沙必利治療8周后，上消化道癥狀和固體物質胃排空得到明顯改善。西沙必利促進胃腸動力的作用機制很複雜。它作用於腸神經系統（enteral nervous system，ENS）。ENS接受來自自主神經和中樞神經系統的神經衝動，ENS包括縱行肌和環行肌之間的肌間神經叢以及粘膜下神經叢。西沙必利刺激平滑肌活動的主要機制是激動腸肌間神經叢的5-HT4受體，促使肌間神經叢節后神經元釋放乙醯膽鹼，從而促進胃腸道平滑肌的運動，改善胃腸道運動障礙的基本癥狀。西沙必利無擬膽鹼能作用，亦無抗多巴胺作用，不良反應較少。但從1996年開始出現西沙必利引起心臟毒性的報道，1999年出現大量心臟毒性的報道，FDA在1998年已經發出用藥警告，2000年5月FDA修正了西沙必利的說明書，建議醫生在使用該葯時要先檢查病人的心電圖和血清電解質濃度，避免出現心動過速，有異常心電圖等心臟疾病的病人應避免使用。西沙必利引起心臟QT間期延長和心動過速的心臟毒性是由於它能阻斷HERG基因調控的鉀離子通道。

莫沙必利（mosapride）是日本Dainippon公司開發的胃動力葯，1998年12月在日本上市，商品名為大日本，臨床用於治療慢性胃炎、功能性消化不良、胃食道返流性疾病及手術伴隨的一系列胃腸道癥狀。莫沙必利的化學結構與西沙必利相似，均為苯甲醯胺衍生物，但莫沙必利與同類5-HT4受體激動劑相比，對5-HT4受體有極強的選擇性。它的胃動力機制同西沙必利相似，也是激動腸肌間神經叢的5-HT4受體，使神經末梢的ACh釋放增加，從而促進胃排空。但與其它5-HT4受體激動劑不同的是，莫沙必利選擇性地作用於上消化道，促進胃竇的動力，而對結腸無作用。西沙必利和扎考必利也作用於結腸，因此莫沙必利出現胃腸道亢進引起的腹痛、腹瀉不良反應較少。莫沙必利與多巴胺D2受體無親和力，因此不會出現拮抗多巴胺D2受體導致的錐體外系反應和催乳素增多的不良反應。由於莫沙必利和西沙必利的結構相似，而且同為苯甲醯胺衍生物，因此當西沙必利出現心臟毒性后，莫沙必利對心臟的作用自然受到關注。研究比較了兩者的電生理特徵，西沙必利可劑量依賴性地延長麻醉豚鼠左心室的動作電位時程，顯著增加離體兔浦氏纖維的動作電位時程，而莫沙必利對兩者均無影響。對兔心肌細胞，西沙必利濃度依賴性地阻滯K通道，莫沙必利作用卻十分微弱，僅為1/1000。西沙必利可濃度依賴性地延長離體豚鼠乳頭肌的動作電位時程，該作用不被5-HT4受體拮抗劑GR113808、5HT2A/2C受體拮抗劑利坦色林和α1受體拮抗劑哌唑嗪阻滯，說明 西沙必利對心肌的毒性並不是因為5-HT4受體，而是由於其它的原因。莫沙必利則對離體豚鼠乳頭肌的動作電位時程無影響。莫沙必利的臨床療效好，安全性好，是一個很有應用前景的胃動力葯。

KW-5092是一種新型的胃腸動力葯，它能促進ACh的釋放，同時還有抑制膽鹼脂酶的活性，KW5092濃度在3×10到3×10mol/L時能顯著促進胃竇十二指腸的協調活動，加快胃的排空，該作用能被阿托品或河豚毒素阻斷。

Z-338通過阻滯調節ACh釋放的M1和M2自身受體，促進ACh從膽鹼能神經末梢的釋放，發揮促胃動力的作用。

紅黴素衍生物EM-574為非肽類胃動素受體激動劑，能增強胃竇的動力，加快正常狀態下狗的胃排空，改善手術引起的胃輕癱，該葯作用於膽鹼能神經通路發揮促動力作用。但紅黴素類促胃腸動力葯也能使心臟的QT間期延長，與其它大環內酯類藥物合用時(如克拉黴素)對CYP3A4同工酶有抑制作用。

γ-羥基丁酸(GHB)能加快胃的排空，γ-GHB是存在於哺乳動物腦內的四碳分子，它在腦內的分佈不均勻。外源性GHB能夠激動腦內的受體產生細胞效應，升高cGMP水平及磷酸肌醇，在黑質-紋狀體多巴胺能系統，GHB存在雙相效應，顯示γ-GHB的胃動力作用似與DA受體有關。γ-GHB受體拮抗劑NCS-382能拮抗γ-GHB的促胃腸動力作用。

高選擇性5-HT4受體激動劑莫沙必利的開發成功，使胃腸動力葯的研發掀開了新的一頁，從選擇性不高的DA受體拮抗劑甲氧氯普胺到選擇性較高的D2受體拮抗劑多潘立酮，到5-HT4激動劑西沙必利，胃腸促動力葯的開發經歷近40年的過程，療效更加確切，不良反應逐漸降低。西沙必利與莫沙比利結構相似，但卻沒有西沙必利的心臟毒性，為研究者開拓了新的思路，預計選擇性較高的5-HT4受體激動劑將是未來胃腸動力葯開發的重點。

1、藥物作用主要增強上部胃腸動力的有甲氧氯普胺、多潘立酮；主要用於治療胃食管反流病、功能性消化不良及糖尿病胃輕癱，可緩解上腹飽脹不適或隱痛，以及燒心感等癥狀。

2、減弱胃腸道運動的藥物，臨床較多應用者為阿洛斯瓊和匹維溴胺，主要用於腹瀉型腸道易激綜合征，有較好的療效。

噁心與嘔吐是一種癥狀，也是人體的重要保護機制，可以防止胃部過度擴張或幫助排除異物(如毒物、刺激物)。首先要明確其引起的原因，儘可能去除病因或針對病因治療，糾正可能存在的代謝和水、電解質紊亂；在沒有其他更好治療辦法的前提下，權衡止吐葯的利弊，考慮是否應用。

妊娠嘔吐是一種正常的生理反應，不能一時去除，此時不宜用止吐葯，可採取改變食譜、靜脈補液和口服維生素B 6等方法，必要時可酌量給予抗組織胺葯：

對暈動病所致的嘔吐，可選用組胺拮抗劑苯海拉明、茶苯海明、異丙嗦或氫澳酸東蓑若鹼貼劑。

對抗癌放療和化學療法治療引起的嘔吐，以預防性用藥效果較好：一般手術前不用止吐葯預防嘔吐，但眼科和顱腦手術或特殊情況例外。

對懷孕或哺乳婦女不要應用；1歲以下兒童慎用；對前列腺肥大者不宜應用。

抗膽鹼葯（顛茄、普魯本辛、阿托品）可能會削弱本品的作用，不宜合用。