注射用鹽酸表柔比星

化學名稱：（7S：9S）-9-羥乙醯基-4-甲氧基-7，8，9，10-四氫-6，7，9，11-四羥基-7-O-(2，3，6-三去氧-3-氨基-α-L-阿拉伯吡喃糖基)-5，12-萘二酮鹽酸鹽

化學結構式：

分子式：C27H29NO11·HCl

分子量：579.98

輔料名稱：乳糖、對羥基苯甲酸甲酯

本品為鮮紅色或橙紅色的疏鬆塊狀物，有引濕性。

治療惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、軟組織肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、白血病。膀胱內給葯有助於淺表性膀胱癌、原位癌的治療和預防其經尿道切除術后的複發。

(1)10mg；(2)50mg；(按C27H29NO11·HCl 計)

[u]常規劑量[/u]：表柔比星單獨用藥時，成人劑量為按體表面積一次60～120mg/m，當表柔比星用來輔助治療腋下淋巴陽性的乳腺癌患者聯合化療時，推薦的起始劑量為100～120mg/m靜脈注射，每個療程的總起始劑量可以一次單獨給葯或者連續2-3天分次給葯。根據患者血象可間隔21天重複使用。

[u]優化劑量[/u]：高劑量可用於治療肺癌和乳腺癌。單獨用藥時，成人推薦起始劑量為按體表面積一次最高可達135mg/m，在每療程的第1天一次給葯或在每療程的第1、2、3天分次給葯，3-4周一次。聯合化療時，推薦起始劑量按體表面積最高可達120mg/m，在每療程的第1天給葯，3-4周一次。靜脈注射給葯。根據患者血象可間隔21天重複使用。

[u]膀胱內給葯[/u]：表柔比星應用導管灌注並應在膀胱內保持一小時左右。在灌注期間，患者應時常變換體位，以保證膀胱粘膜能最大面積地接觸藥物。為了避免藥物被尿液不適當的稀釋，應告知患者灌注前12小時不要飲用任何液體。醫生應指導患者在治療結束時排空尿液。

淺表性膀胱癌，表柔比星50mg溶於25至50mL生理鹽水中，每周一次，灌注8次。對於有局部毒性（化學性膀胱炎）的病例，可將每次劑量減少至30mg，患者也可接受50mg每周一次共4次、然後每月一次共11次的同劑量藥物膀胱灌注。醫生可根據患者病情調整給葯次數。

1.與多柔比星相似，但程度較低，尤其是心臟毒性和骨髓抑制毒性；

2.其它不良反應有：脫髮，60～90%的病例可發生，一般可逆，男性有鬍鬚生長受抑；粘膜炎，用藥的第5～10天出現，通常發生在舌側及舌下粘膜；胃腸功能紊亂，如噁心、嘔吐、腹瀉；曾有報道偶有發熱、寒顫、尋麻疹、色素沉著、關節疼痛。

1.禁用於因用化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者；

2.已用過大劑量蒽環類藥物（如多柔比星或柔紅黴素）的患者禁用；

3.近期或既往有心臟受損病史的患者禁用。

4.禁用於血尿患者膀胱內灌注。

（1）可導致心肌損傷，心力衰竭。動物實驗和短期人體實驗表明，表柔比星的心臟毒性比它的同分異構體多柔比星小。比較性研究表明，表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能減退的蓄積劑量之比為2：1。在表柔比星治療期間仍應嚴密監測心功能，以減少發生心力衰竭的危險（這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發生，並可能對相應的藥物治療無效）；

（2）對目前或既往接受縱隔、心包區合併放療的患者，表柔比星心臟毒性的潛在危險可能增加；

（3）在確定表柔比星最大蓄積劑量時，與任何具有潛在心臟毒性藥物聯合用藥時應慎重；

（4）在每個療程前後都應進行心電圖檢查。蒽環類，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心電圖上表現為QRS波群持續性低電壓、收縮間期的延長超過正常範圍（PEP/LVET），以及射血分數減低。對接受表柔比星治療的患者，心電監護是非常重要的，可以通過無創傷性的技術如心電圖、超聲心動圖來評估心臟功能。如有必要，可通過放射性核素血管造影術測量射血分數。

（5）當表柔比星總累積劑量超過900 mg/m時進展性CHF的發生率明顯增高，超過該累積劑量的使用需要非常小心。當表柔比星總累積劑量超過900 mg/m時有引起原發性心肌症的風險，超過該累積劑量的使用需要非常小心。發生心臟毒性的風險因素包括活動的或者非活動性的心血管疾病、目前或既往接受過縱膈/心臟周圍區域的放射治療，之前用過其他蒽環類藥物或者蒽二酮藥物、同時使用其他抑制心肌收縮功能的藥物或者具有心臟毒性的藥物（例如曲妥珠單抗）。除非患者的心功能得到嚴密的檢測，否則葸環類藥物包括表柔比星不能與其他具有心臟毒性的藥物同時使用。患者在停止使用其他具有心臟毒性的藥物（特別是具有長半衰期的藥物例如曲妥珠單抗）之後接受葸環類藥物可能也會增加發生心臟毒性的風險。曲妥珠蓽抗的半衰期約為28.5天並且在血循環中可以持續至24周。因此，如果可能，醫師應該在停用曲妥珠單抗之後的24周內避免使用以蒽環類藥物為基礎的治療。如果在該時間之前需要使用蒽環類抗生素，須仔細監測心功能。

2.關於肝腎功能影響

（1）由於表柔比星經肝臟系統排泄，故肝功能不全者應減量，以免蓄積中毒。中度肝功能受損者（膽紅素1.4～3mg/100ml或BSP滯留量9～15%），藥量應減少50%。重度肝功能受損者（膽紅素大於3mg/100ml或BSP滯留量大於15%）藥量應減少75%；

（2）中度腎功能受損患者無需減少劑量，因為僅少量的藥物經腎臟排出。表柔比星和其它細胞毒藥物一樣，因腫瘤細胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。應檢查血尿酸水平，通過藥物控制此現象的發生；另外，在用藥1～2天內可出現尿液紅染；

3.關於骨髓抑制：可引起白細胞及血小板減少，應定期進行血液學監測。

4.關於給葯說明

（1）靜脈給葯，用滅菌注射用水稀釋，使其終濃度不超過2mg/ml；

（2）建議先注入生理鹽水檢查輸液管通暢性及注射針頭確實在靜脈之後，再經此通暢的輸液管給葯。以此減少藥物外溢的危險，並確保給葯后靜脈用鹽水沖洗；

（3）表柔比星注射時溢出靜脈會造成組織的嚴重損傷甚至壞死。小靜脈注射或反覆注射同一血管會造成靜脈硬化。建議以中心靜脈輸注較好；

（4）不可肌肉注射和鞘內注射。

5.繼發性白血病：有報道使用蒽環類藥物（包括表柔比星）的患者出現了繼發性白血病，可伴或不伴白血病前期癥狀。下列情況下出現繼發性白血病更為常見：當與作用機製為破壞DNA結構的抗癌葯合用時；或患者既往多次使用細胞毒藥物治療；或蒽環類治療劑量有所提升時。此類白血病的潛伏期一般為1-3年。

6.對生殖系統的影響：表柔比星能破壞精子染色體，正在接受表柔比星治療的男性患者應採取有效的避孕方法。表柔比星可能引起絕經前婦女閉經或絕經期提前。

7.免疫抑制效應/增加對感染易感性

對於接受化療藥物包括表柔比星而導致免疫妥協的患者接種活疫苗或者減毒活疫苗可能會產生嚴重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者應該避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或者滅活疫苗，但是對這些疫苗的免疫應答可能會降低。

尚無定論性資料說明表柔比星對人的生育力是否有不利影響，以及對胎兒是否有致畸作用或其它有害影響。但有實驗資料提示表柔比星與大多數抗腫瘤藥物和免疫抑製劑類似，在特定試驗條件下，在動物身上表現出致突變性和致癌性。可以降低胎兒的成活率。因此在妊娠期間不主張使用本品，哺乳期婦女禁用。

兒童用藥無特殊要求。

老年患者伴心功能減退者宜慎用或減量。

1.表柔比星可與其他抗腫瘤藥物合用，但表柔比星用量應減低。聯合用藥時，不得在同一注射器內使用。

2.表柔比星不可與肝素混合注射，因為二者化學性質不配伍，在一定濃度時會發生沉澱反應。

3．表柔比星主要在肝臟代謝，伴隨治療中任何能引起肝功能改變的藥物將會影響表柔比星的代謝、葯動、療效和/或毒性。

4．在表柔比星給葯前使用紫杉醇類藥物會引起表柔比星藥物原形及代謝物血葯濃度升高，其中代謝物既沒有活性也沒有毒性。當紫杉醇或多西紫杉醇類藥物和表柔比星聯合用藥時，先給表柔比星則對其葯代動力學沒有影響。

本品總限量為按體表面積550～800mg/m。9411名使用表柔比星治療的患者，其中大部分為實體瘤晚期患者，當累積劑量達到550mg/m時臨床上出現明顯充血性心力衰竭的患者約為0.9%；當累積劑量達到700mg/m時臨床上出現充血性心力衰竭的患者約為1.6%；當累積劑量達到900mg/m時臨床上出現明顯充血性心力衰竭的患者約為3.3%。使用表柔比星輔助治療乳腺癌，臨床試驗中最大累積劑量為720mg/m。

[u]早期乳腺癌患者的輔助治療[/u]

兩項隨機、開放、多中心臨床研究評估了表柔比星100～120mg/m聯合環磷醯胺與氟脲嘧啶，輔助治療腋下淋巴陽性不伴遠處轉移的乳腺癌患者(II或III期)。MA-5研究對錶柔比星每個療程120mg/m聯合環磷醯胺與氟脲嘧啶(CEF-120)方案進行了評估，該研究將伴有1個或以上淋巴結轉移的絕經前和圍絕經期女性患者隨機分為含有表柔比星的CEF-120組或CMF組。GFEA-05研究則評估了表柔比星每個療程100mg/m聯合氟脲嘧啶與環磷醯胺(FEC-100方案)，將絕經前和絕經后女性患者隨機分為FEC-100組或較低劑量的FEC-50組。GFEA-05研究入組患者要求伴有4個或以上淋巴結陽性，或，如果陽性淋巴結為1-3個，則要求患者雌激素和孕酮受體為陰性，而且腫瘤組織學為3級或2級。這兩項研究共入選1281名婦女，腫瘤組織學4級的患者均未入選。

表1列出各治療方案，試驗的主要終點指標為無複發生存時間（包括發生局部或區域複發、遠處轉移或疾病相關性死亡的時間）。最後一次隨訪時記錄是否發生對側乳腺癌、患第二種原發性腫瘤或非乳腺癌導致的死亡。

MA-5研究中，患者中位年齡45歲，腫瘤淋巴結轉移1-3個佔60%，4個或以上佔40%。GFEA-05研究中，中位年齡51歲，近半數為絕經後患者，腫瘤淋巴結轉移1-3個佔17%，4個或以上佔80%。每項研究兩組的人口統計學及腫瘤特徵均相近。

兩項研究的療效學指標為意向性治療（ITT）患者的無複發生存(RFS)及總體生存(OS)，採用Kaplan-Meier方法分析。隨訪5年時進行了首次分析，結果見表2及下文，隨訪10年的分析結果列於表2。MA-5研究中，含有表柔比星的聯合治療方案(CEF-120)無複發生存率顯著高於CMF方案（5年無複發生存率分別為62%和53%，logrank分層分析 p=0.013），5年複發風險降低24%。表柔比星為主聯合治療方案(CEF-120)的總體生存率也高於CMF（5年總生存率分別為77%和70%，logrank 分層分析 p=0.043；logrank未分層分析p=0.13）。5年的死亡風險降低29%。在GFEA-05研究，高劑量表柔比星治療(FEC-100)患者5年無複發生存率和總體生存率均顯著高於低劑量組(FEC-50)，兩組5年無複發生存率分別為65%和52%（logrank檢驗p=0.007），總體生存率分別為76%和65%（logrank 檢驗 p=0.007），5年的複發風險降低32%，死亡風險降低31%。MA-5和GFEA-0510年隨訪（中位隨訪時間分別為8.8年和8.3年）的結果見表2。雖然沒有設定亞組分析，但是在MA-5研究中，伴有1-3個淋巴結轉移和4個及以上淋巴結轉移的患者中，CEF-120方案治療的無複發生存率和總體生存率均優於CMF。在GFEA-05研究中，絕經前和絕經後患者接受FEC-100方案治療的無複發生存率和總體生存率也均優於接受FEC-50方案治療者。

MA-5研究無複發生存率和總體生存率的Kaplan-Meier曲線見圖1和圖2，GFEA-05研究無複發生存率和總體生存率的Kaplan-Meier曲線見圖3和圖4

圖 1.MA-5研究無複發生存率曲線

圖 2.MA-5研究總體生存率曲線

圖 3.GFEA-05研究無複發生存率曲線

圖 4.GFEA-05研究總體生存率曲線

5年和10年數據的統計分析見表2

本品為一細胞周期非特異性藥物，其主要作用部位是細胞核。本品的作用機制與其能與DNA結合有關。細胞培養研究表明本品可迅速透入胞內，進入細胞核與DNA結合，從而抑制核酸的合成和有絲分裂。已證實表柔比星具有廣譜的抗實驗性腫瘤的作用，對拓撲異構酶也有抑制作用。

體內代謝和排泄較多柔比星快，平均血漿半衰期約40小時，主要在肝臟代謝，經膽汁排泄。48小時內，9～10%的給藥量由尿排出，4天內，40%的給藥量由膽汁排出，該葯不通過血腦屏障。對有肝轉移和肝功能受損的患者，該葯在血漿中的濃度維持時間較長，故應適當減小劑量。腎功能正常與否對本品的葯代動力學特性影響不大。

遮光、密封保存

無色透明玻璃瓶，氯丁基橡膠塞，並用頂蓋為聚丙烯塑料的嵌入式鋁蓋封口。

包裝規格：1瓶/盒

48個月

YBH02502011