鹽酸昂丹司瓊注射液

化學名稱：(±)-1,2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮

化學結構式：

分子式：C18H19N3O

分子量：293.4

輔料：無水檸檬酸；檸檬酸鈉；氯化鈉；注射用水。

本品為無色澄明液體。

樞復寧®注射液濃度為2毫克/毫升。

每4毫升玻璃安瓿含8毫克昂丹司瓊（以二水合酸鹽形式）。

每2毫升玻璃安瓿含4毫克昂丹司瓊（以二水合酸鹽形式）。

本品用於控制癌症化療和放射治療一起的噁心和嘔吐；亦適用於預防和手術后噁心嘔吐。

兒童：

4歲以上兒童：控制癌症化療和放療一起的噁心和嘔吐。

4歲以下兒童：控制癌症化療引起的噁心嘔吐。

2歲以上兒童：預防和治療手術后的噁心嘔吐。

（1）2ml：4mg；（2）4ml：8mg

[u]由化療和放射治療一起的噁心嘔吐[/u]

本品可肌肉注射和靜脈注射。

成人：

起始治療

通常放療和化療前使用劑量為8mg,使用如下：

注射溶液：治療前立即緩慢靜注或肌注本品8mg。

某些病例（使用高致吐性細胞毒藥和/或極高處方劑量；存在病人個體相關因素，如先前進行細胞毒藥治療時出現嘔吐的年輕病人、女性病人，等等）需要更高的初始劑量（緩慢靜注或肌注8mg，然後緩慢靜注或肌注8mg兩次，4小時/間隔；或緩慢靜注或肌注8mg，然後灌注法給予本品1mg/小時連續24小時，或在細胞毒要治療前至少15分鐘緩慢輸注32mg）。化療前，如加註單劑20毫克地塞米松磷酸鈉，以靜注輸注輸入，可加強樞復寧®對高度催吐化療引起嘔吐的療效。

繼續治療（預防遲發性或延遲性嘔吐）

次日每12小時口服本品8mg片劑等口服製劑2-3天，最長可能達5天。

兒童和青少年（6月-17歲）

治療化療引起的噁心嘔吐的用藥劑量的計算可基於體表面積或者體重。在兒科臨床研究中，樞復寧®靜脈注射時，使用25-50毫升生理鹽水或其它相容性溶液（見配伍部分）稀釋，輸注時間不小於15分鐘。

按照體表面積用藥

化療前以每平方（體表面積）5毫克的劑量立即靜脈注射單劑樞復寧®，靜脈注射的劑量不得超過8毫克。口服製劑可以在12小時后開始使用，每次4毫克，每日兩次，最多可連服5天，不得超過成人的用藥劑量。

按照體重用藥

化療前以每千克（體重）0.15毫克的劑量立即靜脈注射單劑樞復寧®，靜脈注射的劑量不得超過8毫克。在化療后第一天，可在靜脈用藥2次，用藥間隔4小時。口服製劑可以在12小時后開始使用，每次4毫克，每日兩次，最多可連服5天。不得超過成人用藥劑量。

老年患者：

65歲以上患者對樞復寧耐受性良好，無需調整劑量、用藥次數和給葯途徑。

腎臟功能損害患者：

無需調整劑量、用藥次數和途徑。

肝功能損害患者：

肝功能中度和重度損害患者體內本品的清除能力顯著下降，血清半衰期也顯著延長，因此，上述病人的用藥劑量每日不應超過8毫克。

對司巴丁及異喹胍代謝差的患者：

對司巴丁及異喹胍代謝差的患者，對昂丹司瓊的消除半衰期無影響。對這類患者重複給葯后，藥物的暴露水平與正常人體無差異，故用藥劑量和用藥次數無需改變。

手術后的噁心嘔吐：

手術后的噁心和嘔吐的適應症適用於醫院使用。

成人：

對於預防手術后的噁心和嘔吐，應在誘導麻醉使同時肌肉注射或緩慢靜脈注射單劑樞復寧®4毫克。令一種給藥方式是在麻醉前1小時單次口服樞復寧®16毫克。

對於已出現的術后噁心嘔吐的治療，建議肌肉注射或緩慢靜脈注射單劑4毫克。

兒童和青少年（1月-17歲）

預防

在誘導麻醉前、期間或之後用昂丹司瓊從0.1毫克/公斤體重至最大4毫克，緩慢靜脈注射（不小於30秒）。

治療

術后噁心、嘔吐剛出現時，可用昂丹司瓊從0.1毫克/公斤至最大4毫克的劑量緩慢靜脈注射。

老年患者：

用本品預防和治療老年患者手術后噁心和嘔吐的經驗有限，然而，接受化療的65歲以上的老年患者對本品的耐受較好。

腎臟功能損害患者：

無需調整劑量、用藥次數和用藥途徑。

肝功能損害患者：

肝功能中度或重度損害者體內本品的清除能力顯著下降，血清半衰期也顯著延長，因此，上述病人的用藥劑量每日不應超過8毫克。

通過系統器官分類和頻率列出下列不良事件。頻率定義為：非常常見（≥1/10）、常見（≥1/100和<1/10）、不常見（≥1/1000和<1/100）、罕見（≥1/10,000和<1/1000）、非常罕見（<1/10,000）；非常罕見中包括個別病例報告。通常從臨床試驗的資料中確定非常常見、常見和不常見事件。安慰劑組的發生率作為參考。從上市后自發報告資料中確定罕見和非常罕見事件。

根據適應症和藥物劑型，在推薦的標準樞復寧®劑量條件下，評估下列不良事件頻率。兒童和青少年的不良反應情況與成人相當。

罕見：速髮型過敏反應，有時為嚴重的過敏反應。

非常常見：頭疼

不常見：癲癇發作、運動障礙（包括：無明確持續性臨床後遺症的錐體外系反應，例如肌張力障礙、動眼神經危象，運動障礙）。

罕見：在快速靜脈給葯過程中出現的頭暈。

眼部異常

罕見：主要發生在靜脈給葯過程中的一過性視覺障礙（例如，視力模糊）

非常罕見：主要發生在靜脈給葯過程中一過性失明

報告的大多數失明病例均在20 分鐘之內恢復。多數患者接受過順鉑等化療藥物治療。據報道一些一過性失明病例起因於腦皮質。

心臟異常

不常見：心律不齊、伴或不伴ST段降低的胸痛、心動過緩。

血管異常

常見：溫熱或潮紅的感覺

不常見：低血壓

呼吸、胸部和縱隔異常

不常見：呃逆

常見：便秘

肝膽疾病

不常見：無癥狀性的肝功能檢查指標升高#

#這些事件常見於接受順鉑化療的患者。

一般異常和給葯部位情況

常見：靜脈注射部位的局部反應

對製劑中任何成分過敏者。

孕婦和哺乳（詳見【孕婦哺乳期婦女用藥】）

過敏反應的報道見於對其它選擇性5-HT3受體拮抗劑產生過敏反應的患者。

在接受昂丹司瓊治療的患者中，有見的包括QT間期延長的短暫性心電圖改變的報告。另外，在上市后的病例報告中，接受昂丹司瓊治療的患者有出現尖端扭轉型室性心動過速的情況。出現或可能出現QTc延長的患者慎用昂丹司瓊。這些情況主要包括患有電解質異常和先天性長QT綜合症，或者正在服用其他可能導致QT延長藥物的患者。

因為已知本品可延長大腸運送時間，因此有亞急性腸梗阻的患者一定監護條件下使用本品。

配伍

當與其它藥物合用時，注射本品不可與其他活性成分置於同一注射器或注射液中。注射本品僅與推薦的輸注液合用。

靜脈輸注液的相容性：

樞復寧®注射液只能與推薦的靜脈輸注液混合使用：

0.9%W/V氯化鈉靜脈輸注液;

5W/V葡萄糖靜脈輸注液；

10%W/V甘露醇靜脈注射液；

林格氏靜脈輸注液；

0.3%W/V氯化鉀與0.9%W/V氯化鈉靜脈輸注液；

0.3%W/V氯化鉀與0.5%W/V葡萄糖注液。

為保證藥物效果良好，作靜脈輸注的溶液應在使用前配製；然而，當本品用上述靜注溶液稀釋后可保存7天（冷藏或與25℃以下存放，置於紫外燈下）．

此外，還對聚氯乙烯輸液袋和聚氯乙烯給葯裝置作過相容性研究。認為用聚乙烯輸液袋或用I型玻璃瓶，本葯有足夠的穩定性。在聚丙烯注射器中，以0.9%w/v氯化鈉或5%w/v葡萄糖稀釋的樞復寧®稀釋液表現穩定。故此認為在聚丙烯注射器中，樞復寧注射液與其他相容性輸注液混合將是穩定的。

注意：製備需儲存一段時間的溶液時應在無菌條件下進行。

[u]與其他藥物的配伍：[/u]

可用輸液袋或注射泵靜脈輸注樞復寧®，每小時1毫克。如果昂丹司瓊濃度為每毫升16至160微克（即分別為8毫克/500毫升和8毫克/50毫升）時，下列藥物可通過樞復寧®給葯裝置的Y-型管與本品同時給葯：

[u]順鉑：[/u]

給葯時間可由1至8小時不等，濃度不超過0.48毫克/毫升（500毫升中240毫克）。

[u]5-氟尿嘧啶：[/u]

濃度0.8毫克/毫升（即3升中2.4克或500毫升中400毫克）以下，給葯速度至少每小時20毫升（即每24小時用500毫升）。高於該濃度的5-氟尿嘧啶可導致昂丹司瓊沉澱。除了其他相容的賦形劑之外，5-氟尿嘧啶輸注液可含不超過0.045%w/v的氯化鎂。

[u]卡鉑：[/u]

給葯時間可由10分鐘至1小時不等，濃度範圍在0.18毫克/毫升至9.9毫克/毫升（即500毫升中含90毫克至100毫升中含990毫克）。

[u]依託泊苷（鬼臼乙叉疳）：[/u]

給葯時間可由30分鐘至1小時不等，濃度範圍在0.144毫克/毫升至0.25毫克/毫升（即500毫升中含72毫克至1升中含250毫克）。

[u]頭孢他啶：[/u]

按照藥廠推薦方法，用注射用水配製250毫克至2000毫克藥物（即用2.5毫升配250毫克及用10毫升配2克頭孢他啶），作大致5分鐘以上的快速靜脈注射。

[u]環磷醯胺：[/u]

按照藥廠推薦方法，用注射用水配製10毫克至1克的藥物，用每5毫升配100毫克環磷醯胺，作大致5分鐘以上的快速靜脈注射。

[u]多柔比星：[/u]

按照藥廠推薦方法，用注射用水配製10毫克至100毫克的藥物，用每5毫升配10毫克多柔比星，作大致5分鐘以上的快速靜脈注射。

[u]地塞米松：[/u]

當以50-100毫升科相容的輸注液稀釋8或32毫克昂丹司瓊，給葯時間約為15分鐘，此時，用Y-型管可緩慢給以20毫克地塞米松磷酸鈉，在2-5分鐘內完成。此外，地塞米松磷酸鈉與昂丹司瓊的相容性研究支持，以同一給葯裝置給葯，地塞米松磷酸鈉的濃度為32微克-2.5毫克/毫升，昂丹司瓊的濃度為8微克-1毫克/毫升。

首次開啟的有效性

由於安瓿中不含防腐劑，僅可使用一次。安剖開啟后立即注射或稀釋。剩餘物立即棄置。

操作指導

安瓿有安全裂圈，開啟需按如下操作：

-一首握住安瓿的下部；

-令一手握住安瓿的上部，將拇指放在帶顏色的點上，下壓。

對駕駛車輛及操作機器的影響

精神運動性實驗證明，昂司丹瓊不影響行為效率，也沒有鎮靜作用。

昂司丹瓊的藥理學研究顯示本品對此類活動不會產生有害的影響。

妊娠

本品在人類懷孕期間的安全性尚未確定。動物研究結果未見對胚胎和胎仔發育、妊娠及圍產期、產後發育的影響。然而，由於動物研究結果並不總能預期人類的反應，因此本品不應在懷孕期間使用。

哺乳

動物實驗顯示，昂丹司瓊科分泌至乳汁。故此建議接受昂丹司瓊治療的母親不要用母乳餵養她們的嬰兒。

詳見【用法用量】項的詳細描述。

詳見【用法用量】項的詳細描述。

沒有證據表明昂丹司瓊會誘導或抑制其它同時服用藥物的代謝。專門研究表明，昂丹司瓊與酒精、替馬西泮、呋賽米、曲馬多及丙泊酚無相互作用。

昂丹司瓊經肝臟多種細胞色素P-450酶代謝：CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2。由於昂丹司瓊的代謝有多種酶參與，在其中某一中酶受到抑制或活性降低時（例如cyp2d6基因缺陷），可經過其他酶得到代償，故對昂丹司瓊的清除、藥物劑量影響極小或無明顯影響。

苯妥英、卡馬西平和利福平

在接受強效CYP3A4誘導劑治療的患者中（例如，苯妥因、卡馬西平和利福平），昂丹司瓊的口服清除率增加，血葯濃度下降。

曲馬多

小樣本臨床試驗的資料顯示，昂丹司瓊可能會降低曲馬多的鎮痛作用。

對於這方面的資料說之甚少。據報道，少數病人過量使用本品后出現如下反應：

視覺異常、嚴重便秘、低血壓和伴有短暫性的Ⅱ度房室傳導阻滯的血管神經性反應。在所有病例中，上述反應均得到徹底解決。

本品無特效解毒劑。因此，如懷疑藥物過量則需進行適宜的支持療法和對症處理。

不推薦採用吐根治療樞復寧®的用藥過量，因為昂丹司瓊自身具有的抗嘔吐作用，吐根不太可能對患者有效。

昂丹司瓊是一強效的，高選擇性的5-HT3受體拮抗劑。其控制噁心和嘔吐的確切作用機制尚不清楚。但已注意到化療藥物和放射治療可造成小腸釋放5-HT，經由5-HT受體激活迷走神經的傳入支，觸發嘔吐反射。昂丹司瓊能阻斷這一反射的觸發。

迷走神經傳入支的激動也可引起位於第四腦室底部後去的5-HT釋放，從而經過中樞機制而加強。故昂丹司瓊對化療、放療引起的噁心、嘔吐，可能通過拮抗位於周圍和中樞神經局部的神經元的5HT3受體而發揮作用。目前認為控制手術后噁心、嘔吐的作用機制未明，與控制細胞毒藥物引起噁心、嘔吐的機制相似。

昂丹司瓊不改變血漿中催乳素的濃度。

臨床前安全性資料

急性毒性試驗顯示昂丹司瓊沒有明顯的系統性和組織性特異性毒性。大鼠研究可明確當以10毫克/公斤的劑量口服時，沒有觀察到任何作用；當劑量為80毫克/公斤時，出現中度的行為改變，但沒有死亡。

大鼠靜脈注射，最大非致死劑量為15毫克/公斤。

大鼠連續服用昂丹司瓊達18個月，僅在高血葯濃度（1407納克/毫升）時出現行為改變。

因此，可以認為藥物在治療劑量下沒有毒性。生殖力、胚胎-胎兒毒性、圍產期和產後的毒性研究表明，昂丹司瓊沒有毒性和/或致畸作用。

昂丹司瓊亦沒有致突變和致癌作用。

在克隆的人體心臟離子通道試驗中，臨床使用劑量下，昂丹司瓊具有通過阻斷hERG鉀通道從而影響心臟極化的潛在作用。在麻醉的貓的體內試驗中，昂丹司瓊靜脈給葯后觀察到QT間期的延長，但此時的給藥劑量以超過藥理學有效劑量水平的100倍。在食蟹猴的試驗中沒有觀察到類似現象。臨床上有一過性心電圖改變的報告（參見【注意事項】）。

一次靜脈給葯4毫克，在5分鐘內給葯，達到的血漿峰濃度約為65納克/毫升。4毫克肌肉注射給葯后，在注射后10分鐘內達血漿峰濃度（約為25納克/毫升）。肌肉注射4毫克和靜脈注射4毫克后，其系統暴露是等同的。

昂丹司瓊口服、肌肉注射或靜脈注射后半衰期無明顯差異，半衰期約為3小時，穩態分佈容積約為140升。

昂丹司瓊的蛋白結合率為71-76%。昂丹司瓊通過不同的代謝途徑，主要為肝臟代謝后從循環中清除。從尿中排出的原形藥量小於攝入劑量的5%。缺乏酶CYP2D6（異喹胍多態性）不影響昂丹司瓊的葯代動力學。重複給葯其葯代動力學也無改變。

對健康老年志願者的研究顯示，口服昂丹司瓊的生物利用度（65%）和半衰期（5小時）稍呈年齡相關的增加，但無臨床意義。

可觀察到昂丹司瓊的利用度具有性別差異，女性口服后的吸收速率和程度較高，全身清除和容積分佈較低（經體重調整）。

在一項試驗中，月齡1-4個月的兒童（n=19）接受外科手術后，經體重標準化的藥物清除率，比在5-24個月的兒童(n=22)慢月30%，但是與3-12歲的兒童相似。藥物半衰期，在月齡1-4個月的兒童中平均為6.7小時，在5-24個月的兒童和3-12歲的兒童中為2.9小時。對於月齡在1-4個月的兒童的葯代動力學參數出現的差異性，可能是因為在嬰兒中水分佔總體中的百分比更高，所以水溶性藥物，如昂丹司瓊，的分佈容積更大。

進行性擇期外科手術和全身麻醉的3-12歲兒童患者，其清除和分佈容積的絕對值較成年人是下降的。兩組數據隨體重增加而呈線性增加，其數值12歲接近年輕成年人水平。當用體重將消除率和分佈容積標準化后，其數值在不同年齡群是相似的。按體重給對428例受試者（包括癌症患者、手術患者以及健康志願者）進行了群體葯代動力學分析。受試者年齡為1個月到44歲，接受靜脈注射昂丹司瓊。分析結果顯示，除了月齡為1-4個月的嬰兒外，兒童和青少年口服或注射昂丹司瓊的藥物系統暴露量（AUC）與成人相當。本品的藥物分佈容積呈年齡相關性，成人的藥物分佈容積比嬰兒和兒童低。除了月齡為1-4個月的嬰兒外

本品的清除率與體重而非年齡呈相關性。由於進入1-4個月年齡組的受試者數量太少，不能肯定本品的清除率在嬰兒中是否與年齡呈相關性降低，或僅是研究本身固有的變異。由於6個月以下的兒童進行手術后噁心嘔吐的預防和治療時只是單劑量給葯，清除率的降低不具有臨床相關性。

中度腎功能受損的患者(肌酐清除率15-60ml/min),其系統清除率及分佈容積降低。可造成消除半衰期（T 5.4小時）稍有增加，但無臨床意義。

對需定期血液透析的重症腎損害病人的研究顯示，在血液透析間期測定的昂丹司瓊的葯代動力學基本無改變。在嚴重肝損害患者，昂丹司瓊全身清除率明顯降低，消除半衰期延長至15-32小時。

在30℃以下避光貯存。

包裝材料和容器：Ⅰ型玻璃安瓿。

包裝規格：5安瓿/盒。

36個月（未啟封）。

進口藥品註冊標準：JX20030156