尼莫地平注射劑

化學名為（±）異丙基-2-甲氧乙基-1，4二氫-2，6-二甲基-4（3-硝基苯基）-3，5-吡哌二羧酸酯。分子式為C21H26N2O2，分子量為418.45。10毫克尼莫地平/50毫升酒精溶液，賦型劑：96%乙醇，聚乙二醇400，二水合枸櫞酸鈉，無水枸櫞酸，注射用水。

【製劑規格】注射劑：10mg/50ml。本品為微黃色的透明液體。

基於常規單劑量和多劑量的毒性、遺傳毒性、致癌性以及男性、女性生殖力的臨床前資料顯示，尼莫地平對人類無特殊危害。孕鼠每日給葯≥30mg/kg，發現胎鼠生長受抑制及體重降低現象。每日劑量達到100mg/kg時出現死胎。未觀察的致畸性。每日劑量10mg/kg，兔未發生死胎和致畸性。初生大鼠每日給葯10mg/kg，初生大鼠發生死亡和生長延遲。尚無後續研究進一步證實上述結果。

1 藥理作用

尼莫地平對大腦有抗血管收縮和抗缺血作用，尼莫地平體外能防止或消除各種血管活性物質(如5-羥色胺、前列腺素和組胺)或血液及其降解產物引起的血管收縮，尼莫地平還有神經和精神藥理學特性。尼莫地平通過對與鈣通道有關的神經元受體和腦血管受體的作用，保護神經元，穩定神經元的功能，改善腦血流，增加腦的缺血耐受力。尼莫地平能明顯地降低蛛網膜下腔出血患者的缺血性神經損傷及死亡率。另外的研究表明這種作用不會引起盜血現象。臨床研究證實尼莫地平可以改善腦功能障礙患者的記憶和注意力。

2 毒理研究

急性毒性研究

長期毒性研究

口服給予狗尼莫地平片，每日最高劑量達到6.25mg/kg，觀察1年，劑量為每日2.5mg/kg時具有較好耐受性；每日劑量為6.25mg/kg時，產生輕微的心肌血流紊亂導致的心電圖可逆改變，未見心臟及其它器官的組織病理學改變。大鼠給葯最高劑量達到每日90mg/kg，觀察2年，具有較好耐受性。生殖毒性研究每日給葯30mg/kg對雄性、雌性大鼠的生育能力及其後代均無損害。每日給葯10mg/kg對懷孕的大鼠的胚胎髮育無影響。每日給葯30mg/kg，能抑制生長發育，導致胎鼠體重減少。每日給葯100mg/kg，死胎數增加，但未見致畸作用。致癌毒性研究大鼠每日給葯90mg/kg，觀察2年，未見潛在的致癌毒性：類似實驗中，小鼠每日口服給葯500mg/kg，未見尼莫地平潛在的致癌毒性。致突變研究廣泛的致突變實驗未觀察到尼莫地平的致突變作用。

用量大於上述劑量或靜脈滴注速度快時，可出現血壓下降現象，少數病人出現短暫頭痛、顏面潮紅、噁心、胃腸道不適，停葯后緩解。

胃腸道系統 噁心，胃腸道不適，少數病例出現腸梗阻（腸麻痹導致的腸道 運送障礙）。

神經系統 頭暈、頭疼。

心血管系統 血壓明顯下降（尤其對於基礎血壓增高的患者），頭痛、潮紅、出汗、熱感、心率減慢（心動過緩）或較罕見的心率加快（心動過速）。

血液系統 極個別患者出現血小板減少症。

對實驗室檢查的影響轉氨酶、鹼性磷酸酶以及GGT升高，腎功能減退，伴血清尿素和/或肌酐升高期外收縮。處方中含有23.7VOL%乙醇（1mL藥液含200 mg乙醇）和17%聚乙二醇400，治療時應予以考慮。

局部反應靜脈炎（未經稀釋的本葯輸液採用外周血管輸注時）。

操作（駕駛）員注意事項：理論上講，可能出現的頭暈會影響操作（駕駛）和使用機械的能力。應用本葯輸液時，通常上述影響並不嚴重。

按照CIOMSIII類別的頻率（安慰劑-對照研究：尼莫地平N=703；安慰劑N=692；無對照研究：尼莫地平N=2496；截止至2005年8月31日）基於臨床研究的藥物不良反應如下：

1.氟西汀合併應用抗抑鬱葯氟西汀可使尼莫地平的穩態血漿濃度提高50%，氟西汀顯著減少，而其活性代謝產物去甲氟西汀不受影響。

2.去甲替林去甲替林與尼莫地平同時給葯，尼莫地平的血葯濃度稍有減少，而去甲替林的血漿濃度不受影響。

3.降壓藥尼莫地平與降壓藥合併應用時可能增強降壓效果，例如：-利尿劑-β-受體阻滯劑-ACE抑製劑-A1-拮抗劑-其它鈣拮抗劑-α-腎上腺素阻滯劑-PDE5抑製劑-α-甲基多巴如果這種合併治療確實不可避免，則須對病人進行密切監測。同時靜脈給予β-受體阻滯劑可導致共同增強負性肌力作用，直至非代償性心力衰竭。同時服用腎毒性藥物（如氨基糖甙類藥物、頭孢菌素類藥物、速尿）或已有腎功能損害的病人可引起腎功能減退。此時須仔細監測腎功能，如發現腎功能減退，應考慮停葯。

4. 疊氮胸苷（齊多夫定）在猴身上同時應用抗-HIV的藥物疊氮胸苷輸液和尼莫地平注射液可導致疊氮胸苷的AUC顯著升高，相反的是，其分佈容積與清除率顯著減低。

5. 因為本品含有23.7%(v/v)乙醇，與乙醇有配伍禁忌的藥物亦同本品相互作用。

6.長期定量服用尼莫地平與氟哌啶醇，並不出現相互作用

體重低於70公斤或血壓不穩的患者，治療開始的2小時可按照每小時0.5毫克尼莫地平給葯（相當於2.5毫升尼莫地平注射液/小時，劑量約為7.5微克/公斤體重/小時）。如果耐受性良好尤其血壓無明顯下降時，2小時后，劑量可增至1毫克尼莫地平（相當於5毫升尼莫地平注射液/小時，劑量約為15微克/公斤體重/小時）。體重大於70公斤的患者，劑量宜從每小時1毫克尼莫地平開始（相當於5毫升尼莫地平注射液/小時，劑量約為15微克/公斤體重/小時），2小時后如無不適可增至2毫克（相當於10毫升尼莫地平注射液/小時，劑量約為30微克/公斤體重/小時）。對於發生不良反應的患者，有必要減小劑量或中斷治療。嚴重肝功能不全，尤其是肝硬化，由於首過效應的降低和代謝清除率的下降，導致尼莫地平的生物利用度的升高，療效和副作用，尤其是血壓下降更明顯。在這種情況下，根據血壓情況適當減量，如有必要，也應考慮中斷治療。尼莫地平注射液經中心靜脈插管用輸液泵連續靜脈輸注，並經過三通閥可與下列任何一種液體：5%葡萄糖、0.9%氯化鈉、乳酸鈉林格氏液、含鎂乳酸鈉林格氏液、右旋糖酐40溶液或6%的HAES聚氧-2-羥乙基澱粉，以大致1：4（尼莫地平注射液：聯合輸液）的比例同時輸注，也可與甘露醇、人血白蛋白、血液同時輸注。嚴禁將尼莫地平注射液加入其它輸液瓶或輸液袋中，嚴禁與其它藥物混合。麻醉、外科手術、血管造影術中應連續給予尼莫地平注射液。輸注尼莫地平注射液的聚乙烯管、聯合輸液管和中心插管應用三通閥連接。

治療期

預防性用藥靜脈治療應在出血后4天內開始，並在血管痙攣最大危險期連續給葯，例如持續到蛛網膜下腔出血后的10-14天。如果在預防性應用尼莫地平期間，經外科手術治療去除出血原因，應繼續靜脈輸注本品治療，至少持續至術后第5天。靜脈治療結束后，建議繼續口服尼莫地平片劑7天，每隔4小時服用一次（一次60mg，每天6次）。治療性用藥如果蛛網膜下腔出血后已經出現血管痙攣引起的缺血性神經損傷，治療應儘早開始，並應持續給葯至少5天，最長14天。其後建議口服尼莫地平片7天，每隔4小時服用一次（一次60mg，每天6次）。如果在用尼莫地平注射液預防或治療期間，出血病灶經外科手術治療，手術後繼續應用本品注射液治療至少5天。腦池滴注將新配置的尼莫地平稀釋液（1毫升尼莫地平注射液加19毫升林格氏液）加溫至與血液溫度相同後於術中腦池滴注，尼莫地平稀釋液配置后必須立即使用。

不相容性

由於尼莫地平的活性成份可被聚氯乙烯（PVC）吸收，所以輸注尼莫地平時僅允許使用聚乙烯（PE）輸液管，尼莫地平輸液的活性成份有輕微的光敏感性，應避免在太陽光直射下使用。如果輸液過程中不可避免暴露於太陽光下，應採用黑色、棕色或紅色的玻璃注射器及輸液管，或用不透光材料將輸液泵及輸液管包裹或遵醫囑。但如果在散射性日光或人工光源下，使用本品10小時內不必採取特殊的保護措施。

使用過程中，應注意避免陽光直接照射。本製劑有作為溶媒使用的乙醇，故應注意和乙醇不相容的藥物不能配伍。

【注意事項】腦水腫和顱內壓上升患者、孕婦、哺乳期婦女及血壓過低者（收縮壓低於100毫米汞柱）慎用。

嚴重肝功能損害(如肝壞死)者禁用。

【生產單位】

中毒癥狀

急性藥物過量的癥狀有血壓明顯下降、心動過速或心動過緩，以及胃腸道不適和噁心（口服后）。

中毒的治療

急性藥物過量時必須立即停葯。根據中毒癥狀採取緊急措施。如果為口服，應考慮採用活性炭洗胃作為緊急治療措施。如血壓明顯下降，可靜脈給予多巴胺或去甲腎上腺素。因無特效解毒劑，對其他副作用的治療應予以對症處理。

1.雖然未顯示應用尼莫地平與顱內壓升高有關，但推薦對於顱內壓升高和腦水腫患者應進行密切的監測。

2.低血壓患者(收縮壓低於100毫米汞柱)須慎用。

3.本品含有23.7%（v/v)乙醇，即每日攝入量為50g（250ml）。這可能對酒精中毒或酒精代謝受損的患者有害，對於孕婦或哺乳期婦女，兒童和高風險人群，例如患有肝部疾病或癲癇的患者，應慎用。本品中的乙醇可能對其他藥物產生影響（見【藥物相互作用】）。

4. 從包裝盒中取出后，應保存在25℃以下，並避免日光直射。

5. 尼莫地平注射液超過有效期嚴禁使用。

6. 請放在兒童接觸不到的地方。

7. 操作（駕駛）員注意事項：理論上講，可能出現的頭暈會影響操作（駕駛）和使用機械的能力。應用本品時，通常上述影響並不嚴重。請將輸液器針頭垂直扎入橡膠塞內環中心，勿用力過大以避免膠塞受損。

妊娠期：對於孕婦尚無足夠的研究，在妊娠期應用本品時，必須依臨床的嚴重程度仔細權衡利弊。哺乳期：尼莫地平及其代謝物能進入人類乳汁中，濃度與母體中血漿濃度的水平相同。建議哺乳期婦女應用本品時避免喂哺嬰兒。

目前，尚無本品此項研究資料，有效性及安全性不明確。

詳見【用法用量】

吸收

口服給葯幾乎全部吸收，服藥10-15分鐘后在血漿中能檢測到活性成分及首過效應代謝產物。多次給葯（每日3次，每次30毫克），老年個體服藥0.6-1.6小時后血葯濃度達峰值：7.3-43.2ng/ml。單劑量30毫克和60毫克給葯在年輕受試者中平均血葯濃度分別為16±8ng/ml和31±12ng/ml。在最高劑量90毫克以下，血葯濃度峰值和曲線下面積與劑量增加成正比。注射給葯后的分佈容積（Vss，二室模型）為0.9-1.6l/kg體重。總清除率（全身）為0.6-1.9l/h/kg。

蛋白結合率及分佈

尼莫地平與血漿蛋白結合率為97-99%。動物實驗表明能通過胎盤屏障，人體分佈與此類似，但未經實驗證實。尼莫地平及其代謝產物在大鼠乳汁中濃度比在母體血漿中高，葯原型在大鼠大鼠中濃度與母體血漿中相同。口服或靜脈給葯在腦脊液中能檢測到的濃度為血漿中濃度的0.5%，與在血漿中遊離的濃度大致相同。

代謝、消除和排泄

尼莫地平通過細胞色素P450 3A4系統代謝消除，主要通過雙氫吡啶環脫氫和氧合代謝進行。血漿中的代謝產物的殘留作用對治療幾乎無影響。肝臟中酶的誘導或抑制作用不明確。人體中代謝產物50%從腎臟排泄，30%從膽汁排泄。消除動力學為線性，尼莫地平半衰期為1.1-1.7小時，終末半衰期5-10小時對說明書中建立的給葯間隔無參考意義靜脈脈給葯0.015mg/kg 1小時后（24例老年志願者），口服尼莫地平片30毫克，平均血葯濃度上升。

生物利用度

由於首過效應，尼莫地平的絕對生物利用度為5-15%。

在25℃以下，遮光、密閉保存。請放在兒童觸及不到的地方。

棕色玻璃瓶裝。1瓶/盒（含一次性輸注管）。

48個月

進口藥品註冊標準JX20080040

國葯准字J20100002

拜耳醫藥保健股份公司 德國

拜耳醫藥保健有限公司

2006年11月23日

2007年10月04日 2010年01月04日 2011年07月01日 2012年08月10日