雷帕黴素

中文名稱：雷帕黴素

中文別名：西羅莫司

英文名稱：Rapamycin

英文別名：RPM;RAPA;sirolimus(Sirolimus);RAPAMUNE;Rapamycin/Sirolimus;Rapamycin(Sirolimus);Rapamycin;RAPAMYCIN 1GM;SIROLIMUS;23,27-Epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine,AY 22989,Sirolimus;sila9268a;Rapamycin from Streptomyces hygroscopicus;RAPAMYCIN;

CAS號：53123-88-9

MDL號：MFCD00867594

RTECS號：VE6250000

PubChem號：24899339

結構式：

分子量：914.17200

精確質量：913.55500

PSA：195.43000

LogP：6.11850

其化學名稱為： (3S， 6R， 7E， 9R， 10R， 12R， 14S， 15E， 17E， 19E， 21S， 23S， 26R， 27R， 34aS)-9， 10， 12， 13， 14， 21， 22， 23， 24， 25， 26， 27， 32， 33， 34， 34a-十六氫-9， 27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S， 3R， 4R)-4-羥基-3-甲氧環己基]-1-甲基乙基]-10， 21-二甲氧-6， 8， 12， 14， 20， 26-六甲基-23， 27-環氧-3H-吡啶並[2， 1-c][1， 4]氧雜氮雜三十一環烯-1， 5， 11， 28， 29 (4H， 6H， 31H)-戊酮，

外觀與性狀：黃色固體

密度：1.182 g/cm

熔點：183-185°C

沸點：973.017ºC at 760 mmHg

閃點：542.261ºC

折射率：1.55

穩定性：Stable if stored as directed.

儲存條件：-20ºC

·海關編碼：2942000000

·危險類別碼：R36/38

·安全說明：S22-S24/25

·危險品標誌：Xi

對水是稍微有危害的不要讓未稀釋或大量的產品接觸地下水、水道或者污水系統，若無政府許可，勿將材料排入周圍環境。

1、疏水參數計算參考值（XlogP）：6

2、氫鍵供體數量：3

3、氫鍵受體數量：13

4、可旋轉化學鍵數量：6

5、互變異構體數量：15

6、拓撲分子極性表面積（TPSA）：195

7、重原子數量：65

8、表面電荷：0

9、複雜度：1760

10、同位素原子數量：0

11、確定原子立構中心數量：15

12、不確定原子立構中心數量：0

13、確定化學鍵立構中心數量：4

14、不確定化學鍵立構中心數量：0

15、共價鍵單元數量：1

一種新型高效的免疫抑製劑，臨床上用於器官移植的抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。

雷帕黴素由七單位的乙酸鹽和七單位的丙酸鹽通過聚酮途徑合成，所需的O-甲基來自於甲硫氨酸。其實氮源時莽草酸經還原后的衍生物，從莽草酸形成環己烷衍生物的過程中保留了環己烷基的完整性。賴氨酸先脫氨幻化形成羧酸哌啶，再由羧酸哌啶與聚酮乙醯鍵和醯胺鍵連接，形成了雷帕黴素的初始結構。

雷帕黴素(RAPA)是一種新型大環內酯類免疫抑製劑，為白色固體結晶，早在20世紀70年代就被研發出來，起初被作為低毒性的抗真菌藥物,1977年發現具有免疫抑制作用,1989年開始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應的新葯進行試用，從動物實驗及臨床應用的效果看，是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑製劑。現在經常作為維持移植器官免疫能力的藥物（特別是腎移植），以減緩器官移植手術后的免疫排斥反應，然而科學家近期發現它另外一種用途：可用於治療阿爾茨海默症(老年性痴獃)。令他們頗感興趣的是，雷帕黴素的主要成分也存在於復活島隔離土壤中的細菌產物，最新實驗表明該物質施用在實驗老鼠患體上可起到恢復識記缺陷能力。

雷帕黴素屬大環內酯類抗生素，與普樂可復（FK506）的結構相似，但卻有非常不同的免疫抑制機制。FK506抑制T淋巴細胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA則通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程，和FK506相比，RAPA可阻斷T淋巴細胞和B淋巴細胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導通路。

芝加哥大學醫學研究人員利用市售雷帕黴素口服片加上葡萄柚汁治療黑色素瘤（一種歐美人常見的惡性腫瘤疾病），可大大提高其他化療藥物的抗癌效果，從而延長患者的存活時間。研究表明，雷帕黴素在進入消化道后很容易被酶分解，而葡萄柚汁里含大量的呋喃香豆素類成分，後者能抑制消化道酶對雷帕黴素的破壞作用，故能提高雷帕黴素的生物利用度。據說最早荷蘭醫生已發現：葡萄柚汁具有提高山地明的口服吸收效果的作用，現歐美國家醫生將其應用到雷帕黴素製劑上。

雷帕黴素（又名“西羅莫司”）是科學家於1975年首次從智利復活節島的土壤中發現的一種由土壤鏈黴菌分泌的次生代謝物，其化學結構屬於“三烯大環內酯類”化合物。1977年發現雷帕黴素具有免疫抑制作用，1989年開始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應的新葯進行試用。由於雷帕黴素發酵收得率較低及提取工藝較複雜等因素，該產品直到1999年方由美國家用化學品公司開發上市，目前（2010年）RAPA的I、II期臨床試驗已結束，III期臨床試驗正在進行之中。隨後在歐美十幾個國家陸續上市。

當時美國食品與藥品管理局(FDA)批准雷帕黴素的適應症並非是抗菌素而是“免疫抑製劑”。這是因為雷帕黴素在臨床試驗中顯示出強大的免疫抑制作用，它可代替已有30多年臨床史的環孢素。而且與環孢素相比，雷帕黴素口服液的劑量更小（每次僅需服2～3mg）、抗排異作用更強，且副作用更少，故雷帕黴素自上市以後，迅速成為世界各地器官移植者的常用口服免疫抑製劑。

在體外微生物回復突變試驗，中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗，小鼠淋巴組織瘤細胞正向突變試驗或體內小鼠微核試驗中，西羅莫司均無基因毒性。

在雌性小鼠和雌雄性大鼠中進行了致癌試驗，但未在雄性小鼠中完成致癌試驗。在為期86周的雌性小鼠試驗中，劑量設置為0，12.5，25和50/6mg/kg/d (在第31周，因出現繼發於免疫抑制的感染，而將劑量由50 mg/kg/d 降至6mg/kg/d)。與對照組相比，所有劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的6至135倍)中惡性淋巴組織瘤均有統計學意義的顯著增加。在為期104周的大鼠試驗中，劑量設置分別為0， 0.05， 0.1和0.2mg/kg/d，在0.2mg/kg/d組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.4至1倍)中睾丸腺瘤的發生率有統計學意義的顯著增加。

雌性大鼠，服用西羅莫司的最高劑量達0.5 mg/kg (按體表面積校正約為臨床劑量的1至3倍)，對其生育能力無影響。雄性大鼠，2mg/kg劑量組(為按體表面積校正的臨床劑量的4至11倍)的生育率與對照組無差別。大鼠0.65mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的1至3倍)及以上各劑量組，猴的0.1mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的 0.4至1倍)及以上各劑量組，出現睾丸重量下降和/或組織學損傷(如：小管萎縮和小管巨大細胞)。雄性大鼠，服用西羅莫司6mg/kg(按體表面積校正約為臨床劑量的12至32倍)，連續13周后，其精子數量減少，但在停葯后3個月恢復。

胚胎毒性

在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組(按體表面積校正約為臨床劑量的0.2至0.5倍)，西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性。胚胎/胎兒毒性表現為死胎和胎兒體重減輕(同時伴有骨骼骨化延遲)。但無畸胎出現。合併使用環孢素的鼠的胚胎/胎兒死亡率高於單用雷帕鳴(Rapamune)。雌性毒性劑量0.05mg/kg的雷帕鳴ò(按體表面積校正約為臨床劑量的0.3至0.8倍)對兔的發育無影響。

西羅莫司通過與其它免疫抑製劑截然不同的機制，抑制抗原和細胞因子(白介素[IL]-2， IL-4 和IL-15)激發的T淋巴細胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產生。在細胞中，西羅莫司與親免蛋白，即FK結合蛋白-12 (FKBP-12) 結合，生成一個免疫抑制複合物。此西羅莫司FKBP-12 複合物對鈣神經素的活性無影響。此複合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子 (mTOR，一種關鍵的調節激酶)結合，並抑制其活性。此種抑制阻遏了細胞因子驅動的T細胞的增殖，即抑制細胞周期中G1期向S 期的發展。

實驗模型研究表明西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植體(腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓)的存活期。西羅莫司可逆轉大鼠的心和腎同種異體移植的急性排斥反應，並延長預敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續至停止治療后6個月。此種免疫耐受性作用是針對同種抗原的。

在自體免疫疾病的嚙齒類動物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關的免疫介導反應：全身性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發的關節炎、自體免疫性Ⅰ型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植體排斥宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網膜炎。

在健康志願者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測定了口服后的西羅莫司葯代動力學。

西羅莫司口服后，迅速吸收；在健康志願者中，單劑量口服后的平均達峰時間約為1 小時。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達峰時間約為2 小時。西羅莫司的系統利用度估計約為14%。在穩定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3 -12mg/m。

食物的影響：在22 例健康志願者中，高脂早餐(1.88 千卡，54.7% 脂肪) 改變了西羅莫司的生物利用度特性：與禁食相比，西羅莫司血葯峰濃度(Cmax) 下降了34%，達峰時間(tmax) 增加了 3.5倍，總的攝入量(AUC) 增加35%。為儘可能地減少差異，雷帕鳴(Rapamune) 應恆定地與或不與食物同服(見用法與用量 )。

在穩定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD) 為36 (±17.9)，表明西羅莫司廣泛分佈入血液的有形成份中。西羅莫司的分佈容積(Vss/F)的平均值為12±7.52L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結合主要與血清白蛋白(97%)，a1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關。

代謝

西羅莫司為細胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經去甲基化和/或水解被廣泛代謝。在全血中可檢測到7 個主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在所有的生物基質中，不存在葡糖醛酸和硫酸的結合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達總活性的90%以上。

健康志願者中單劑量服用[14C]標記的西羅莫司后，放射活性的大部分(91%) 在糞便中發現，僅少量(2.2%) 經尿排泄。

腎移植患者，每日與環孢素和皮質類固醇類同時服用西羅莫司口服溶液，其葯動學參數見下表(根據移植后1、3、6 月收集的數據匯總而成)。各治療組間或各月間的所有參數無統計學意義的差異。

西羅莫司的全血谷(最低) 濃度(均值±SD)：2mg/d 劑量組為8.59±4.01(n=226)，5mg/d劑量組為17.3±7.4(n=219)；與AUCt，ss顯著相關(r2=0.96)。在多劑量試驗中，無首劑負荷量，每日給葯兩次，在連續6日達到穩態之後西羅莫司的平均谷濃度增加了約2-3倍。一次給予3倍於維持量的負荷量，在多數患者中可在1日內接近穩態。在穩定的腎移植患者中，多劑量給葯后，終末清除半衰期(t1/2)的均值±SD估計約為62 ±16 小時。

肝功能損傷：西羅莫司15mg 單劑量給予18例肝功能正常的志願者，和18例按Child-Pugh 分類為A型或B型肝功能損傷、但無其它與之有關的全身性疾病患者。服用西羅莫司口服溶液后，其葯動學參數的均值±SD見下表。

與肝功能正常組的數據相比，肝功能損傷組的西羅莫司的AUC和t1/2的均值，分別高出61%和43%，而CL/F/WT的均值則低了33%。肝功能正常組的t1/2均值為79±12 小時，而肝功能損傷組則增至113±41小時。由Cmax和tmax可知，西羅莫司的吸收率不因肝病而改變。但病因不同的肝病可能影響各異，且西羅莫司在患嚴重肝功能障礙的患者上的葯動學尚不清楚。對於輕至中度肝功能損傷的患者，推薦調整劑量(見用法與用量)。

腎功能損傷：尚不清楚腎功能損傷對於西羅莫司的葯動學的影響。但此藥物或其代謝物的腎排泄極少(2.2%)。

兒童：兒科患者的葯代動力學數據有限。由慢性腎功能損傷的兒科透析患者所得的葯動學數據見下表。

老年人：在雷帕鳴ò(Rapamuneò)的臨床試驗中，未有足量的年齡超過65歲的患者，以測定他們的反應是否與年輕患者相異。35例年齡超過65歲的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數值，與年齡在18-65歲的成人人群(n = 822)的數值相近。

性別：西羅莫司口服劑量的清除率，男性低於女性12%；男性的t1/2 明顯長於女性，分別為 72.3小時和61.3小時，葯代動力學的這些差異不需按性別調整劑量。

種族：在同時服用雷帕鳴ò(Rapamuneò)、環孢素口服溶液(改進型)（如Neoralò口服溶液）和/或環孢素膠囊(改進型)（如Neoralò軟明膠膠囊）的大規模的III 期臨床試驗中，於移植后服用西羅莫司2mg/d和5mg/d的前6個月，黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)的平均谷濃度無統計學意義的差異。

雷帕鳴(Rapamune)適用於接受腎移植的患者，預防器官排斥。建議雷帕鳴( Rapamune)製劑與環孢素和皮質類固醇類聯合使用。

建議雷帕鳴(Rapamune)與環孢素和皮質類固醇類合併使用。雷帕鳴(Rapamune)供口服，每日一次。在移植后，應儘可能早地開始服用雷帕鳴(Rapamune)。對新的移植受者，首次應服用雷帕鳴(Rapamune)的負荷量，即其維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6mg，維持量為2mg/天。雖然在臨床試驗中，所用的15mg的負荷量和5mg/天的維持量是安全有效的，但對於腎移植患者，尚不明確2mg以上的劑量療效上的益處。每日服用雷帕鳴 (Rapamune) 2 mg的患者，其總體的安全性優於每日服用雷帕鳴(Rapamune) 5 mg的患者。

為使雷帕鳴(Rapamune)的吸收差異減至最小，本葯應恆定地與或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4調節的雷帕鳴(Rapamune)的代謝，因而不可用於送服或稀釋雷帕鳴 (Rapamune)。

建議服用環孢素口服溶液(改進型)（如：Neoral口服溶液，SangCya口服溶液）和/或環孢素膠囊(改進型)后4小時，服用西羅莫司。

年齡在13歲以上但體重不超過40kg的患者起始劑量應根據體表面積，按1mg/m/天調整，負荷量劑量應為 3 mg/m。

建議肝功能損傷患者的雷帕鳴(Rapamune)維持量減少約1/3，但不需調整負荷劑量。未在嚴重肝功能損傷患者中進行西羅莫司葯代動力學研究。

腎功能損害患者的劑量不需調整。

大多數患者不需要進行常規的治療藥物水平監測。下列患者需監測西羅莫司的血葯濃度：兒童，肝功能受損者，同時服用強效的CYP3A4誘導劑和抑製劑者，和/或環孢素劑量顯著減少或停用者。在同時服用環孢素的對照臨床試驗中，用免疫測定法檢測的平均西羅莫司的全血谷濃度，2mg/d組為9ng/ml，5mg/d組為17ng/ml。其它測定法所得結果與免疫測定法的結果可能有差異。

應使用琥珀色口服給葯器從瓶中吸取雷帕鳴(Rapamune)口服溶液的處方量。將給葯器中準確量的雷帕鳴（Rapamune）注入一裝有至少2盎司(1/4杯，60ml)水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液體，特別是西柚汁來稀釋)。充分攪拌，立即飲畢。另取水或橙汁至少4盎司(1/2杯，120 ml)，加至同一容器內沖洗，並立即全部飲用。

雷帕鳴(Rapamune)禁用於對西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或雷帕鳴 (Rapamune)口服溶液中任何成份過敏的患者。

雷帕黴素(RAPA)有與FK506相似的副作用。在大量的臨床試驗中發現其副作用有劑量依賴性，並且為可逆的，治療劑量的RAPA尚未發現有明顯的腎毒性，無齒齦增生。主要毒副作用包括：頭痛，噁心，頭暈，鼻出血，關節疼痛。實驗室檢查異常包括：血小板減少，白細胞減少，血色素降低，高甘油三酯血症，高膽固醇血症，高血糖，肝酶升高（SGOT，SGPT），乳酸脫氫酶升高，低鉀，低鎂血症等。最近有報道稱服用RAPA可產生眼皮浮腫，而導致血漿磷酸鹽水平較低的原因被認為是以RAPA為基礎的免疫抑制治療延長了磷酸鹽自移植腎臟的排泄。與其他免疫抑製劑一樣，RAPA有增加感染的機會，有報道稱特別有肺炎增加的傾向，但其他機會性感染的發生與CsA無明顯差異。

雷帕鳴 (Rapamune)僅用於口服。

囊狀淋巴管瘤(一種已知的腎移植手術併發症)，在接受雷帕鳴(Rapamune)治療的患者中更為常見，並與劑量相關。應考慮採取合適的術后治療方法以最大限度減少這一併發症。

免疫抑制增加了發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的易感性，尤其是皮膚癌。因此，服用雷帕鳴(Rapamune)的患者應該減少在陽光和紫外線下接觸，可以通過穿防護衣，使用高保護係數的防晒用品來達到此目的。

雷帕鳴(Rapamune)在腎移植患者中的使用，會發生可能需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。在Ⅲ期臨床試驗中，所有新的腎移植受者，在開始試驗時，其禁食的總血清膽固醇值(< 200 mg/dL)均為正常，但與硫唑嘌呤和安慰劑對照組相比，雷帕鳴 (Rapamune)2mg和5mg治療組的高膽固醇血症(禁食膽固醇>240mg/dL) 的發病率上升。在Ⅲ期臨床試驗中，所有新的腎移植受者，在開始試驗時，其禁食的總血清甘油三酯值(< 200 mg/dL)均為正常，但與硫唑嘌呤和安慰劑對照組相比，雷帕鳴(Rapamune)2mg和5mg治療組的高甘油三酯血症(禁食時甘油三酯> 500 mg/dL)的發病率上升。

需接受降血脂藥物治療的新發現的高膽固醇血症的患者在雷帕鳴(Rapamune)組中約為42-52%，而在安慰劑組和硫唑嘌呤組則分別為16%和22%。

腎移植患者中有臨床意義的高血脂症具有較高發病率。因而在開始進行包括雷帕鳴 (Rapamune)在內的免疫抑制治療前，對已患有高血脂症的患者應仔細地權衡利弊。

所有服用雷帕鳴(Rapamune)的患者應用實驗室檢查監測高血脂的發生，一旦發生高血脂，應採取相應的干預治療，如節食、鍛煉和降酯藥物。

在參加試驗的患者中，雷帕鳴(Rapamune)與HMG-CoA還原酶抑製劑和/或貝特類同時服用，耐受良好。對於同時服用雷帕鳴(Rapamune)和環孢素的患者，合併服用HMG-CoA還原酶抑製劑和/或貝特類藥品時，應監測橫紋肌溶解的發生情況以及是否發生了這些藥品說明書中所描述的其他不良反應。

與環孢素和安慰劑或環孢素和硫唑嘌呤對照組患者相比，環孢素和雷帕鳴 (Rapamune)組患者的血清肌酸酐值較高，而腎小球濾過率較低。在進行包括合併使用環孢素和雷帕鳴(Rapamune)的免疫抑制維持治療期間，應監測腎功能。對血清肌酸酐水平升高的患者應考慮適當調整治療方案。在使用已知對腎功能有破壞作用的藥物(如：氨基糖苷類和兩性黴素B)時，應格外小心。

在未接受預防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報道，因而應在移植後進行為期一年的預防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。

建議在移植後進行3個月的巨細胞病毒(CMV)預防治療，特別是對CMV疾病的易感患者。

患者應給予完全的劑量指導(見患者指導)，有懷孕可能的婦女應被告知孕期內可能的風險，並且在雷帕鳴(Rapamune)治療開始前、治療期間和治療停止后12周內，應採取有效的避孕措施(見孕婦及哺乳期婦女用藥)

免疫抑制可能增加對感染的易感性，並有可能發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌（見不良反應）。免疫系統過度抑制也會增加機會性感染，敗血症及致命性感染的易感性。雷帕鳴(Rapamune)僅供對免疫抑制療法和治療腎移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。

接受雷帕鳴(Rapamune)治療的患者發生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機會，多於接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者(見注意事項 )。

在Ⅲ期試驗中，與接受環孢素加安慰劑或環孢素加硫唑嘌呤治療的對照組患者比較，接受雷帕鳴(Rapamune)加環孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球濾過率下降（見臨床試驗）。在包括合併使用環孢素和雷帕鳴(Rapamune)的免疫抑制的維持治療方案實施期間，應監測腎功能；當患者血清肌酸酐值升高時，應考慮適當調整免疫抑制治療方案。在使用已知對腎功能有損傷的藥物時應小心(見注意事項)。

在臨床試驗中，雷帕鳴 (Rapamune)與下列藥物同時給葯：環孢素(Sandimmune注射液，Sandimmune口服溶液，Sandimmune軟明膠膠囊， Neoral軟明膠膠囊，Neoral口服溶液)和皮質類固醇類。

雷帕鳴 (Rapamune)與其它免疫抑製劑合併使用的療效和安全性未經確定。

關於肝移植－死亡率，移植物丟失及肝動脈血栓(HAT)增加：在一項對新接受肝移植的患者進行的試驗中，發現西羅莫司與他克莫司聯合使用與死亡率增加，移植物丟失相關。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。

在該試驗及另一項對新接受肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環孢素或他克莫司聯合使用與HAT發生率升高相關，大部份HAT發生於移植后30天內，並且大多數導致了移植物丟失或死亡。西羅莫司作為免疫抑製劑用於肝移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。

尚未在孕婦中進行充分且良好對照的臨床試驗。在雷帕鳴(Rapamune)的治療開始前，治療期間和停止后12周內，應採取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用雷帕鳴 (Rapamune)的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可使用雷帕鳴 (Rapamune)。

徠西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的葯代動力學和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對於哺乳期嬰兒潛在的不良反應，應根據此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳抑或終止用藥

雷帕鳴(Rapamune)用於13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用雷帕鳴 (Rapamune)時，應進行血葯谷濃度監測。

在雷帕鳴(Rapamune)的臨床試驗中，未有充足病例數的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關的西羅莫司的谷濃度的數據表明此葯對於老年腎病患者，不需根據年齡來調整劑量。

已知西羅莫司是細胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時服用時其葯代動力學相互作用如下。與其他藥物的相互作用未進行研究。

改進型環孢素膠囊（如 Neoral軟明膠膠囊）：在單劑量藥物-藥物相互作用試驗中， 24例健康志願者同時或在服用環孢素(Neoral)300mg4小時后，服用西羅莫司10mg。在同時服用時，西羅莫司的平均Cmax和AUC，分別比單獨服用西羅莫司上升了116%和230%，但在服用環孢素4小時后服用，西羅莫司的Cmax和AUC比單獨服用西羅莫司分別上升了37%和80%。

當同時或服用環孢素4小時后，服用西羅莫司的平均Cmax和AUC未受明顯影響。但患者在腎移植后6個月內，多劑量服用西羅莫司(服用環孢素后4小時)，環孢素的口服藥物清除率下降，需較小環孢素(Neoral)的劑量便足以維持環孢素的目標濃度。

基於環孢素膠囊（改進型）（如：Neoral軟明膠膠囊）的影響，建議應在服用環孢素口服溶液(改進型)（如：Neoral口服溶液，SangCya口服溶液）和/或環孢素膠囊（改進型）（如： Neoral 軟明膠膠囊）后4小時，服用西羅莫司(見用量與用法)。

環孢素口服溶液，USP（如Sandimmune口服溶液）：在一項多劑量試驗(150例牛皮癬患者)中，西羅莫司按0.5，1.5和3.0mg/m2/d服用，同時服用Sandimmune口服溶液(環孢素口服溶液，USP)1.25mg/kg/d，西羅莫司的平均谷濃度比單用西羅莫司增加67%-86%。西羅莫司谷濃度的個體間差異(變異係數CV%)為39.7%-68.7%，多劑量西羅莫司對Sandimmune（環孢素口服溶液，USP)的谷濃度無明顯影響，但CV% (85.9%-165%)高於以前試驗的值。

Sandimmune(環孢素口服溶液，USP)與Neoral膠囊(環孢素膠囊)改進型為非生物等效，因而不能交換使用。

地爾硫卓： 18例健康志願者同時口服西羅莫司口服溶液10mg和地爾硫卓120mg，明顯影響西羅莫司的生物利用度：西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增加1.4，1.3和1.6倍。西羅莫司不影響地爾硫卓，或其衍生物去乙醯地爾硫卓和去甲基地爾硫卓的葯代動力學。如服用地爾硫卓，則應監測西羅莫司，必要時應調整劑量。

酮康唑：多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度、以及西羅莫司的吸收總量，反映在西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增長了4.3倍，38%和10.9倍。然而西羅莫司的終末t1/2無變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑穩態12小時的血漿濃度，故建議西羅莫司不應與酮康唑同時服用。

利福平：14例健康志願者，多劑量服用利福平600mg/d，連續14日，接著單劑量服用西羅莫司20mg，西羅莫司的口服清除率大幅上升了5.5倍(範圍在2.8 -10)，表明平均AUC和Cmax分別下降約82%和71%。服用利福平的患者，應考慮改用酶誘導作用較小的治療藥物。

下列藥物，在試驗中未見有臨床意義的葯代動力學的藥物-藥物相互作用。西羅莫司可與這些藥物同時使用，且無需調整劑量。

阿昔洛韋：20例健康志願者，服用阿昔洛韋200mg，一日一次，連續3日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液10 mg。

地高辛：24例健康志願者，服用地高辛0.25mg，一日一次，連續8日，第8日服用單劑量西羅莫司口服溶液10 mg。

格列本脲： 24例健康志願者，單劑量服用格列本脲5mg和西羅莫司口服溶液10mg，西羅莫司不影響格列本脲的降血糖作用。

硝苯啶：24例健康志願者，單劑量服用硝苯啶60 mg和西羅莫司口服溶液 10 mg。

炔諾孕酮/炔雌醇 (Lo/Ovral)： 21例使用炔諾孕酮/炔雌醇的女性健康志願者，每日服用西羅莫司口服溶液2 mg，連續7日。

潑尼松龍： 42例穩定的腎移植患者，每日服用潑尼松龍5-20mg，且同時服用單或多劑量西羅莫司口服溶液0.5-5 mg/m2，每12小時一次。

磺胺甲基異惡唑/甲氧苄氨嘧啶 (Bactrim)：15例腎移植患者，單劑量服用磺胺甲基異惡唑（400mg）/甲氧苄氨嘧啶 (80mg)，同時每日口服西羅莫司8 -25mg/m2。

西羅莫司在腸壁和肝中被CYP3A4同功酶廣泛代謝，因而西羅莫司的吸收和全身吸收后的消除，可受到作用於此同功酶的藥物的影響。CYP3A4的抑製劑可使西羅莫司的代謝減慢，西羅莫司的血液水平上升。而CYP3A4的誘導劑則使西羅莫司的代謝加快，血液水平下降。在一些病例中，有必要調整和監測西羅莫司的劑量。西羅莫司與CYP3A4的強抑製劑和誘導劑同時服用應特別小心。

可升高西羅莫司的血葯濃度的藥物包括：

鈣通道阻滯劑：尼卡地平，維拉帕米，地爾硫卓

抗真菌葯：克霉唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑

大環內酯抗生素：克拉黴素，紅黴素，三乙醯桃黴素

胃腸道動力調節葯：西沙必利，甲氧氯復胺

其它藥物：溴隱亭，西咪替丁，達那唑（炔睾醇），HIV-蛋白酶抑製劑(如：利托那韋，茚地那韋)

西柚汁

可降低西羅莫司水平的藥物：

抗驚厥葯：卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英

抗生素：利福布汀，利福噴丁，利福平

草藥製劑：St. John’s Wort(金絲桃屬 perforatum，金絲桃素)

此表並不包括全部。

通過CYP3A4代謝的藥物與雷帕鳴(Rapamune)同時服用時應格外小心。西柚汁可減緩 CYP3A4調節的雷帕鳴 (Rapamune)的代謝，故不可用以稀釋（參見用量與用法）

疫苗：免疫抑製劑可能影響疫苗接種的反應。因而在雷帕鳴(Rapamune)治療期間，疫苗的效應可能減小。應避免使用活疫苗，活疫苗包括(>但不限於)麻疹、流行性腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、霍亂和TY21a傷寒。

P－糖蛋白底物：西羅莫司是小腸中的P－糖蛋白(多種藥物排出泵)的一種底物，因此西羅莫司的吸收和消除可能會被那些影響P－糖蛋白的藥物所影響。

實驗室檢查：在下列患者中，應密切監測血液西羅莫司水平：可能改變藥物代謝者，體重不超過40kg而年齡不小於13歲者和肝功能損傷者，以及同時服用有效的CYP3A4的誘導劑和抑製劑者(見注意事項：藥物相互作用)。

關於藥物過量的經驗極少。在臨床試驗中，有兩次意外事故：服用雷帕鳴(Rapamune)120mg和150mg。一例服用150mg的患者出現了一過性的心房纖顫。另一例未發生不良反應。一般來說，藥物過量所產生的不良反應與不良反應部分中所列舉的一致。對所有過量服用病例，均應採取一般支持治療措施。根據雷帕鳴(Rapamune)水溶性差而與紅細胞結合率高的特點，可以預計透析不能有效地排出雷帕鳴 (Rapamune)。

小鼠和大鼠的急性口服LD50超過800 mg/kg。

雷帕黴素通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程，雷帕黴素可阻斷T淋巴細胞和B淋巴細胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導通路。雷帕黴素和FK506一樣，結合在相同的免疫親和蛋白（immunophilin）FKBP12上，形成RAPA-FKBP12複合物，這種複合物不能與鈣調素結合，並且雷帕黴素亦不抑制T細胞的早期激活或直接減少細胞因子的合成。這種複合物的靶蛋白最早是在酵母菌中被確定，稱為TOR1和TOR2。

最新研究發現，雷帕黴素（rapamycin）是一種有效的自噬誘導劑，通過誘導自噬從而減輕炎症反應，可能是其發揮免疫抑制的機制之一。研究發現雷帕黴素能抑制70-KDaS6激酶（p70S6K）的活性，該酶與細胞周期中的許多關鍵的不同細胞過程有密切的關係。但是在無細胞體系（cell-freesystem）中，RAPA-PKBP複合物卻不能抑制p70S6K的活性，亦即RAPA-PKBP複合物與p70S6K之間無直接的相互作用，故推測雷帕黴素可能作用於p70S6K之前的過程，抑制其他激酶或激活磷酸酶，其結果是雷帕黴素至少抑制二種底物：①促進蛋白合成的S6核糖體蛋白，②誘導增殖細胞核抗原（PCNA）基因的轉錄誘導的cAMP反應元件調節因子（CREM）。雷帕黴素對DNA多聚酶δ來說是一種必要的過程因子，同時在細胞進入S期的過程中亦是需要的。

雷帕黴素能降低細胞周期依賴性激酶（cdk）和細胞周期蛋白（cyclin）複合物激酶的活性。細胞周期全過程需要不間斷的cdk和cyclin複合物的活化。雷帕黴素對cdk2、cdk4、cyclinD和cyclinE的蛋白水平無任何影響，但卻能降低cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE複合物的激酶活性。在G1期的中晚期進程中，這些激酶的活性包括從cyclin-cdk複合物中去除cyclin依賴的激酶抑制因子p27kip1，雷帕黴素通過抑制了cyclin-cdk複合物激酶的活性，從而預防了p27的清除，阻斷了cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE複合物的活化，結果導致之後的細胞進程被抑制：視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）的過磷酸化和Rb-E2F複合物的分離。E2F轉錄因子的活化降低導致了細胞周期蛋白cdc2、cyclinA以及轉錄活性需要的絲氨酸/蘇氨酸激酶的下調。

雷帕黴素對在細胞周期中有關鍵作用的原癌基因Bcl-2的轉錄有抑制作用，Bcl-2的表達減少可促使活化的淋巴細胞凋亡。雷帕黴素也可預防CD-28介導的IKBα的下調，抑制了c-rel的細胞核易位。c-rel是一種CD-28反應元件調節子結合因子，能使IL-2的基因表達持續下調。

此外，雷帕黴素對細胞由G1期至S期的發展的干擾作用，在體外實驗證實它不是一種有效的細胞因子合成抑製劑，而是對活化T細胞和B細胞的生長因子和細胞因子等產生相反作用。RAPA不局限於對免疫系統的細胞產生作用，它亦能抑制平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞等的增殖。

雷帕黴素+小劑量激素可用於治療FSGS

雷帕黴素在動物實驗和臨床應用中的給藥方式較多，有腹腔內注射、靜脈注射及口服等。口服用藥后約1.5—2小時可達峰值，口服后的平均生物利用度在腎移植受者為15%，半衰期為62小時。藥物吸收入血后，95%分佈於紅細胞內，血漿中含量只佔3%，遊離狀態存在的藥物極少。因此臨床上以全血標本來監測雷帕黴素的血葯濃度。血葯的Cmax和AUC值與劑量成正比。檢測血葯濃度的最好方法是高效液相色譜法（HPLC），該方法靈敏度高。Serkova等在猴肺移植實驗中檢測到雷帕黴素在組織中的分佈以膽囊、胰腺、移植肺、小腦、腎、脾最高。在人類雷帕黴素的濃度分佈以肺、心、腎、胰腺、脾、肝等臟器中較高。RAPA主要經細胞色素P450系統代謝，並經膽汁排出，故對細胞色素P450系統有影響的藥物，可對雷帕黴素的藥物動力學產生影響。

在大量的動物實驗證實雷帕黴素是一種安全有效的新型免疫移植劑后，2000年以來已進行大量臨床觀察，目前（2010年）已進行到第Ⅲ期臨床試驗，試驗採用RAPA聯合MMF或Aza及類固醇與CsA、FK506等做藥效對比，或者是雷帕黴素聯合CsA或FK506等藥物以探討聯合用藥的療效。

Kahan教授在一項多中心的Ⅱ期臨床試驗中將149名腎移植患者隨機分成6組，3組為安慰劑、1或3mg/m2/day的雷帕黴素聯合應用類固醇及全量CsA，3組為1、3或5mg/m2/day 的雷帕黴素聯合應用類固醇及目標血濃度為全量的50%的CsA，結果顯示移植後頭6個月內，病理證實的急性排斥反應安慰劑組為30.0%，1、3mg/m2/day，雷帕黴素和全量CsA組為8.5%（P=0.028）,應用雷帕黴素及減量的CsA治療的病人的急性排斥反應較低，各組中1年的病人及移植物的存活率無明顯差異，雷帕黴素的應用並未增加CsA的副作用，但在接受全量CsA及3mg/m2/day的RAPA的病人有肺炎增高的傾向。

肝移植后在一些病人中出現肝纖維化，這一過程可能是由於抗排斥治療所致。有學者應用雷帕黴素進行動物實驗時觀察到，雷帕黴素能抑制大鼠模型的細胞外基質沉積，降低血小板生長因子，從而減少肝臟星型細胞的增，但在人體中RAPA是否亦能抑制移植肝的纖維化，尚無明確證據。

慢性移植物血管病變（CGVD）已被定義為是一種常規移植免疫治療過程中的慢性進行性血管病理變化，對移植物長期存活影響很大。Poston應用雷帕黴素治療同種心臟移植后的CGVD動物模型發現，雷帕黴素能明顯抑制CD4+T細胞和巨噬細胞在移植物血管周邊的浸潤，降低移植物抗供者抗體的水平。

雷帕黴素與CsA、FK506、MMF等聯合應用均有良好的協同作用，其益處在於①減少了治療方案中各種免疫抑製劑的用量，②減少了免疫抑製劑的副作用，③增強了免疫抑制的效果。

雷帕黴素的治療方案多種多樣，且單獨給葯的劑量與聯合CsA或FK506等藥物使用的劑量區別較大。維持血葯濃度亦各有區別。Groth等在以雷帕黴素為基礎的免疫抑制治療與CsA為基礎的免疫抑制治療對照研究中，雷帕黴素口服液的初始劑量為16-24mg/m2/day，隨後7-10天用量為8-12mg/m2/day，血葯濃度穩定在30ng/ml，2個月後調整雷帕黴素用量直至血葯濃度穩定在15ng/ml，均在早晨以水或橙汁一次性沖服，一日一次，前12周每周監測1次血葯濃度，之後每個月監測1次。

觀察到血葯濃度與藥物毒性成正比，但其副作用是可逆的。當血葯濃度降低后，副作用均好轉。故Groth認為血葯濃度以保持於10-20ng/ml為好。Kahan認為血葯濃度大於15ng/ml時，即與甘油三酯的升高及血紅蛋白、白細胞或血小板減少有關。當RAPA與FK506聯合應用時，其血葯濃度保持在6-12ng/ml即有降低急性排斥率的作用，且毒性小。在一系列的肝，腎，胰腺移植的病人中服用5mg/day的RAPA及低劑量的FK506（0.03mg/kg/day）預防急性排斥，且以各自濃度水平維持在3—7ng/ml及6-12ng/ml為準，均取得非常滿意的移植物功能。

與CsA合用時，RAPA的用量較單獨使用時要少，建議雷帕黴素的濃度維持於5-15ng/ml，同時CsA用量亦可減少，但CsA濃度最少要維持於50-150ng/ml。目前（2010年）認為由於雷帕黴素的半衰期較長，故無需每天測定其濃度，首次測定可在服藥后4天，第一個月內每周測定1-2次，第二個月每周測定1次，之後每月測定一次或在有臨床需要時進行檢測，例如停用或增加了對細胞色素P450系統代謝有影響的藥物，或懷疑患者未遵醫囑服藥，胃腸功能紊亂及毒副作用明顯時。

美國德克薩斯州大學最新研究顯示，雷帕黴素可用於治療阿爾茨海默症，該藥物成分也存在於復活島土壤中細菌的分泌物。

2010年3月，據國外媒體報道，科學家近期最新發現它另外一種用途：可用於治療阿爾茨海默症（老年性痴獃）。

實驗

研究小組對阿爾茨海默症老鼠患體餵養含有雷帕黴素的食物10個星期，最初實驗老鼠的年齡為6個月，對應於年輕成年階段，但它已出現記憶能力下降和大腦組織損害的癥狀。在實驗的10周末，老鼠實驗體在叫做“莫里斯水迷宮”的測試裝置中進行測試，這種裝置是一種小型游泳池，可用於評估老鼠等嚙齒類動物的識記和記憶水平。在行為測試末期，對老鼠大腦分析顯示雷帕黴素對於阿爾茨海默症具有損傷緩解作用。

結論

美國德克薩斯州大學健康科學中心生理部門副教授塞爾瓦托·奧多博士稱，這是首次證實雷帕黴素能夠對動物實驗體恢復阿爾茨海默症相應癥狀的缺陷。奧多帶領的研究小組發現雷帕黴素還可以降低實驗老鼠體大腦組織的損害，這種損害狀況與人類阿爾茨海默症患者大腦損傷十分相近。奧多說：“我們的這項研究對於臨床治療具有重要深遠意義。因為它是美國食品及藥物管理局（FDA）審批的藥物，估計在很短時間內能用於阿爾茨海默症臨床性治療。”

細菌物質成分

在南太平洋的復活島相對隔離的土壤環境中，一種細菌分泌的物質是雷帕黴素的主要成分，此前該物質也用於癌症研究測試。奧多說：“儘管當前我們還不清楚阿爾茨海默症患者也會呈現類似實驗老鼠的治療效果。但我們認為它將成為一種新型治療阿爾茨海默症的治療介入法。”