皮質濾泡萎縮
皮質濾泡萎縮
皮質濾泡萎縮是大皰性表皮壞死松解形葯疹患者病理解剖的臨床癥狀之一。
藥物反應發生的病因機理頗為複雜，有變態反應性，亦有非變態反應性或其他特殊機制。
(一)變態反應
大多數葯疹發生與此有關。其主要依據是：①幾乎均發生藥理學所允許的用量下;②有一定的潛伏期;③患者僅對某種或某類藥物過敏，具有高度特異性;④對某種藥物已經致敏者，若再次用同樣藥物，即使微量，常導致葯疹複發;⑤應用與致敏藥物結構相近的藥物可出現交叉過敏;⑥用致敏藥物作皮試，可獲陽性結果;⑦少數藥物所致的以Ⅰ型反應為主的葯疹可作短時間脫敏;⑧抗過敏藥物，特別是皮質類固醇治療常見顯效。
化學性藥物多屬半抗原，在進入體內后必須先與組織中某些蛋白質組分作共價結合成為全抗原(半抗原-載體複合物)才開始發揮作用。藥物抗原性的強弱與其其本身的化學結構有關，一般認為高分子量的或具苯核或嘧啶核的藥物，其抗原性較強，如青霉素G及其衍生物、多聚體、長效磺胺、苯巴比妥、復方阿司匹林等所引起的葯疹就比較多見；而抗原性弱或不具抗原性的藥物，如氯化鉀、碳氫鈉等則很少引起或不引起葯疹。
變應性藥物反應的類型不一，它可以Ⅰ至Ⅳ型任何一型表現出來，有時在同一患者可以兼有兩種以類型反應。
(二)非變態反應及其他
7.菌群失調 人體內的正常菌群，在多年共同進化過程中能相互適宜，一些菌群能抑制另一些菌群過度繁殖，某些菌群尚能合成維生素B族和維生素K，供機體健康需要。總之，微生物與微生物之間，微生物與機體間均達到矛盾的統一。但如果長期或大量應用抗生素、皮質固醇或免疫抑製劑，可擾亂這些平衡。如廣譜抗生素的應用常可導致條件致病菌的感染。
8.致畸、致癌作用 某些藥物長期應用后可能有致畸、致癌作用，如沙利度胺(thalidomide)及維A酸(tretinon)等。
(三)影響因素
除上述作為直接致病因素的藥物本身及其可能的致病機制外，以下幾方面的因素在藥物反應的發生、發展中也往往直到一定作用。
1.用藥情況
⑴濫用：多數是由於醫師用藥原則掌握不嚴，隨意投藥。還有一部分是由於患者一知半解地應用自備藥物或自購藥物服用而引起藥物反應。
⑵錯用：醫生開錯處方，或藥房發錯葯，抑或患者錯服藥物，當然這些都屬偶然事件。
⑶服藥自殺：這是極少見現象。
⑷用藥劑量：用藥劑量過大，可引起嚴重甚至死亡。但有時正常劑量也可出現藥物反應，這與不同個體對藥物的吸收、代謝和排泄速度不同有關，特別是老年患者更應密切注意。
⑸用藥療程；急性病症，用藥時間一般不長，即使所用藥物毒性較強，其危害性也可能較少。但慢性病症，特別象癌腫患者，所用抗癌藥物療程較長，往往發生藥物的積蓄作用，產生毒性產生。當然，也有些藥物如安眠藥、鎮靜劑等，在長期重複應用搬弄是非，可引起葯癮作用。
⑹用藥種類過多：對於有過敏體制的有，一般用藥種類越多，發生反應的機會亦越多。這可能是由於藥物之間的交叉反應，或協同作用所致。
⑺用藥途徑：一般認為藥物通過注射比口服較易引起反應。外用抗原性強的藥膏，如磺胺、四環素軟膏等吸收后藥物反應的姓率亦遠高於口服者。外用硼酸溶液濕敷因藥物吸收過量引起嬰兒死亡的事例早有報告。孕婦或哺乳期婦女服用的藥物，可進入胎兒或嬰兒體內引起反應。
⑻交叉過敏：很多在結構上有共同之處的藥物，例如含有共同“苯胺”核心的磺胺葯、普照魯卡因、對氨水楊酸等均可引起相同的反應，稱之為交叉過敏。這種反應在第一次用藥10小時左右即可發生，而不需要經過4～5日以上的潛伏期。
⑼重用致敏藥物：如患者對某一種藥物已發生過敏而以後再重複應用可發生更為嚴重的反應。致敏藥物的重用通常是由於：①醫生的疏忽，未了解患者過去的藥物反應史;②患者未主動告訴醫生他的藥物過敏史;③用了可發生交叉過敏的藥物;④個別處於高敏狀態的葯疹患者，容易對本來不敏感的藥物發生過敏反應。
⑽注射器不潔：不潔的注射器、針頭、針筒、藥瓶、皮管等均可能由於將某些致熱原帶入體內引起不良反應。
2.機體情況
⑵年齡：兒童除對麻醉劑較成人敏感外，對一般藥物有較大的耐受性。兒童對藥物的過敏反應亦較少見。
⑶特異質反應(idiosyncrasy)：即不是通過免疫機理髮生的一種對藥物的異常反應。發生原因不明。
⑷遺傳因素：如具有遺傳過敏(Atopy)體質的患者，對青霉素類藥物有發生嚴重反應的潛在危險性。
⑸過敏或變應性體質：大多數藥物反應是發生在具有一定的過敏性體質的患者。其變應性發病機理已在前面論及。
由於藥物反應可累及到各個系統和器官，範圍廣，有全身的亦有局部的。本節只討論部分典型的葯疹和少數特殊類型的藥物反應。
(一)變應性葯疹 這是葯疹中種類最多且最常見的一種類型。根據其潛伏期、發生髮展情況、皮疹表現及轉歸等，至少可分為10多個亞型，如固定性紅斑、猩紅熱樣紅斑、麻疹樣紅斑、蕁麻疹樣、多形紅斑樣、結節紅斑要、玫瑰糠疹樣、紫癜形及大皰性表皮壞死松解形等。它們具有下列一些共同點：①有一定潛伏期，一般為4～20日，平均7～8日，如已被致敏，再次用同樣藥物，常在24小時，平均7～8小時內即可發病。最短者僅數分鐘，遲者亦不超過72小時;②多數起病突然，可先有畏寒、不適、發熱等前驅癥狀;③皮疹發生髮展，除固定紅斑外，照例呈泛發性和對稱性分佈;④常伴輕重不一的全身性反應，輕者可有不明顯，重者可頭痛、寒戰、高熱等;⑤病程有一定自限性，輕者在一周左右，重者亦不超過一月;⑥除在皰性表皮壞死松解形預后嚴重外，余均較好。以下分別介紹幾種有代表性的亞型。
1.固定性紅斑(固定疹) 是葯疹中最常見的一種，據統計占葯疹的22%～44%，本科909例葯疹中有318例為本形，佔34.98%。紅斑數一至數片不等，分佈不對稱。可發生在任何部位，常好發於口唇及外生殖器等皮膚粘膜交界處，常因磨擦引起糜爛。如複發，通常仍在原處發作，與前一次留下的色素斑完全或部分重疊，且常較前一次擴大、增多。皮損局部可伴瘙癢，皮損廣泛者間有不同程度的發熱。紅斑消退後常留下明日煌紫褐色色素斑，多年不退盡，具有診斷價值。少數不帶紫色的水腫性紅斑，則消退快，且可不留痕迹。個別病例可伴發多形紅斑樣、蕁麻疹樣或麻疹樣紅斑。
2.猩紅熱樣紅斑 皮疹發生突然，常伴以寒戰、發熱(38℃以上)、頭痛、全身不適等。皮疹開始為大、小片紅斑，從面頸、軀幹、上肢向下肢發展，24小時即可遍布全身，分佈對稱，呈水腫性、鮮紅色，壓之可退色。以後皮疹增多擴大，相互融合，可累及整個皮膚，酷似猩紅熱。但患者一般情況良好，而無猩紅熱的其他表現。皮疹發展至高潮后，紅腫漸消，繼以大片脫屑，體溫之後鱗屑即逐漸變薄變細變少，似糠秕狀，皮膚恢復正常，全病程不超過一個月，一般無內臟損害。若皮疹象麻疹，則稱玫瑰糠疹形葯疹；余類推。
3.重症多形紅斑(Stevens-Johnso syndrome) 此系嚴重的大皰性多形紅斑，除皮膚損害外，眼、口、外生殖器等出現嚴重的粘膜損害，有明顯糜、滲出。常伴寒戰、高熱。亦可併發支氣管炎、肺炎、胸腔積液及腎臟損害。眼損害可導致失明。罹患該型葯疹者兒童多見。但必須指出，本症候群有時並非藥物所引起。
4.大皰性表皮壞死松解形葯疹 這是我們1958年在國內首次見到的一種葯疹類型，臨床上比較少見，但相當嚴重。起病急，皮疹於2～3日內遍及全身。初為鮮紅或紫紅色斑。有時起病時呈多形紅斑樣，以後增多擴大，融合成棕紅色大片。嚴重者粘膜同時累及，可謂體無完膚。大片上出現鬆弛性大皰，形成很多平行的 3～10cm長的皺褶，可以從一處推動到另一處。表皮極細薄，稍擦即破，顯示明顯的棘層松解現象。全身常伴40℃左右的高熱。重者可同時或先後累及胃、腸道、肝、腎、心、腦等臟器。曾見一例因本病死亡患者，其鼻飼管壁上密布脫落的粘膜。病程有一定自限性，皮疹常於2～4周后開始消退。如發生嚴重併發症或某些重要臟器的嚴重受累，或因處理不當可於2周左右死亡。
血液白細胞總數多在10×109/L(10000/mm3)以上，中性粒細胞約80%，嗜酸閏細胞絕對計數為0或很低。重症死亡病例病理解剖發現：①表皮顯著萎縮，棘層細胞只有1～2層甚至全消失，細胞間和細胞內水腫，真皮充血水腫，有圍管小圓細胞浸潤，膠原纖維破碎變懷。口腔粘膜病變與皮膚相似。②淋巴結腫大，髓質增生，內皮粘膜增生腫大，皮質濾泡萎縮。③肝切面黃紅相間，可見瘀血，和肝細胞變懷。鏡檢示腳步上葉中央嚴重瘀血，殘留肝細胞脂變、離解；肝實質與匯管而分界不清，有的肝細胞邊界模糊不清，有的壞死溶解而被吸收。④腎切面腫脹，包膜外翻。鏡檢示血管充血，曲管濁腫，皮質間質內有淋巴細胞、單核細胞為主形成的灶性浸潤。⑤腦灰質神經細胞呈各種變性，枕葉神經細胞呈水樣變性、腫脹，間有衛星細胞現象。基底核及小膠質細胞灶樣增生。⑥心肌有間質性水腫和瀰漫性輕度不圓細胞浸潤。
大皰性表皮壞松解形葯疹與Lyell(1956年)報告的中毒性表皮壞死松解症(toxic epidermal necrolysis)有不少相似這處，後者皮損似燙傷樣，不一定有大皰，局部疼痛明顯，無明顯內臟損害，且常複發。但也有人認為二者可能是同一疾病。
(二)其他類型葯疹及藥物反應 病因尚未完全明確。類型較多，茲擇其要者分述如下：
1.全身剝脫性皮炎型 是葯疹中比較嚴重的類型之一，其嚴重性僅次於大皰性表皮壞死松解形葯疹，在未用皮質類固醇年代，其病死率很高。由於引起此型葯疹的用藥劑量較大或療程較長，故可能在變應性反應基礎上合併有一定的毒性反應。
本型葯疹不常見，據我科不完全統計，1949～1958年的909例葯疹中佔2.53%，1959～1975年418例住院葯疹中本型佔7.9%。1983～1992年收治的104例重症葯疹中本型葯疹有23例，佔22%。由於病情嚴重，若不及時搶救。可導致死亡。
本症的特點是潛伏期長，常在20～20日以上；病程長，一般至少在一個月以上。整個病程發展可分為4個階段：①前驅期，表現為短暫性皮疹，如局限於胸、腹或股部的對稱性紅斑，自覺瘙癢，或伴發熱，此為警告癥狀，若此時即停葯可能避免發病。②發疹期，可緩慢地逐漸從面部向下發展，或開始為急性發作，以後路以疹或快或慢地波及全身。在皮疹發作處於高潮時，全身皮膚鮮紅腫脹，面部水腫顯著，常有溢液結痂，伴畏寒與發熱。部分患者可出現肝、腎、心等內臟損害。周圍血象白細胞總數多增高，一般在15×109～20×109/L(15000～20000/mm3)之間。③剝脫期，這是本症的特徵性表現。皮疹紅腫開始消退，繼而呈魚鱗狀至大片形脫屑，鱗屑晨可布滿床單、手如戴破手套，足如穿破襪子，並且反覆脫落，持續可達一至數月之久。頭髮、指(趾)甲亦常同時脫落。④ 恢復期，魚鱗狀脫屑變或糠秕狀，繼而逐漸消失，皮膚恢復正常。自應用皮質類固醇后，病程可以顯著縮短，預后亦大大改觀。
2.短程銻劑皮炎型 這是50年代我國採用酒古酸銻鉀靜脈注射短程治療日本血吸蟲病時所見的一種輕型毒性皮炎。其特點為：①患病率高，一般在30% ～40%以上，有的可高達60%～70%;②潛伏期短，均在開始治療后2～3日內發病;③均在銻劑用量達到0.3g后發疹;④夏季多見;⑤皮疹對稱分佈於面、頸、手背和手指伸面，偶見於胸腹部，酷似痱子，密集而不融合，炎症反應輕微，自覺微癢或燒灼感，個別有發熱等全身癥狀;⑥病程具自限性，即使不停葯，皮疹亦大多於3～5日內自行消失，伴以糠秕樣脫屑;⑦再治偶有複發。未見任何併發症和後遺症。組織化學檢查發現皮疹與正常皮膚含銻量無甚差異(均約 2.5μg/dl)。組織病理似接觸性皮炎，無特異性。
3.乳頭狀增生型 多由於長期服用左碘、溴劑等引起。潛伏期常大一月左右。我們曾見2例，在全身紅斑形葯疹的基礎上出現散在分佈，不甚規則，顯著高出皮面，約3～4cm，直徑的蕈樣乳頭狀增殖性肉芽腫，觸之相當堅實，主要發生於軀幹部。對症治療后逐漸消退，全程約3周。
4.紅斑狼瘡樣反應 自60年代初期發現肼屈嗪可以引起紅斑狼瘡樣反應后，迄今已知道有50多種藥物諸如青霉素、普魯卡因胺、異煙肼、對氨基水楊酸、保泰松、甲基硫氧嘧啶、利血平、滅滴靈及口服避孕藥物等，可引起這類反應。臨床上主要表現為多關節痛、肌痛、多漿膜炎、肺部癥狀、發熱、肝脾和淋巴結腫大、肢端發紺和皮疹等。本症與真正的紅斑狼瘡不同之處在於發熱、管型尿、血尿和氮質嗪引起的，在癥狀消失后，實驗室陽性可持續存在數月以至數年。
5.真菌病型反應 由於大量抗生素、皮質類固醇和免疫抑製劑的應用，常引起體內環境平衡擾亂和菌群失調，出現真菌病例反應，表現為白念珠菌、麴菌或皮膚癬菌感染，前兩者可有胃腸道、肺或其他內臟感染，可同時累及多個臟器。生前應用免疫抑製劑者屍解中發現嚴重的全身性真菌感染並非少見。值得注意的是一部分患皮膚癬菌病者，由於上述藥物的應用，癬病皮損範圍變得更加廣泛，且不易治療，即使治癒亦易複發，造成癬病防治上的困難。
6.皮質類固醇型反應 若激素應用的劑量較大，時間較久，常可引起多種不良反應，甚至招致死亡。它引起的副作用主要有：①繼發性細菌或真菌感染：最多見;②胃腸道：“類固醇潰瘍”，甚至併發出血、穿孔;③中樞神經系統：欣快、易激動、頭暈、頭痛、失眠等;④心血管系統：心悸、血壓升高、血栓形成、心律不劑等;⑤內分泌系統：柯興樣症候群、骨質疏鬆、糖尿症、皮質功能減退及兒童生長發育抑制等;⑥皮膚：痤瘡、多毛、毛細血管擴張、瘀斑、皮膚萎縮等;⑦眼：視力模糊、眼壓增高、白內障及青光眼等。
近年來，隨著新葯大量湧現，80年代有人提出了“新葯疹”的概念，使人們對藥物反應有了進一步認識。幾乎所有新葯均可引起各種不同的藥物反應。β-內醯胺類抗生素種類繁多，各種頭孢菌素類與青霉素類均可引起斑疹或斑丘類皮疹。細胞毒藥物可引起脫髮、蕁麻疹、毒性青皮壞死、光敏性皮炎及口腔炎等。抗風濕新葯的種類也較多，可引起光敏性皮炎、蕁麻疹、紫癜、斑丘疹及口腔炎。利福平、D-青毒胺及硫甲丙脯酸(captopril)可引起斑丘疹、蕁麻疹及紅斑性天皰瘡(落葉型)。β-阻滯劑如何普洛稱(心得舒，alprenolol)、氧烯洛爾(心得平，oxprenolol)、普萘洛爾(心得安， proproanolol)等長期應用后可出現銀屑病樣皮疹，部分患者伴掌跖角化過度，還可引起濕疹、苔蘚樣疹和其他類型性多毛症，還可逆轉男性型脫髮、也可引起Stevens-Johnson綜合征。
對於葯疹的診斷，目前仍以臨床病史為主要依據，再結合皮疹表現和實驗室檢查，併除外其他疾病的可能性，進行綜合分析判斷。
實驗室檢查方面，發皮膚划痕、皮內試驗常以檢測患者對青霉素或碘化物有無敏感性，對防止過敏性休克反應有一定價值，但對預防葯疹的發生意義不大。體外試驗以淋巴細胞轉化試驗及放射變應原吸附試驗(radioallergosorbernt test,RAST)等已用於致敏原的檢測，但僅對部分藥物可靠，在有條件情況下可採用，有一定參考價值。