密固達

活性成份：唑來膦酸

化學名稱：1-羥基-2-（咪唑-1-yl）-亞乙基-1，1-雙磷酸一水化物

結構式：

分子式：CHNOP·HO

分子量：290.11

輔料：枸櫞酸鈉、甘露醇、注射用水。

本品為無色的澄明液體。

用於治療絕經後婦女的骨質疏鬆症。用於治療Paget's病（變形性骨炎）。

100ml:5mg（以唑來膦酸無水物計）。

對於骨質疏鬆症的治療，推薦劑量為一次靜脈滴注5mg密固達，每年一次。

目前尚無足夠證據支持可連續用藥3年以上。

對於Paget's病的治療，推薦劑量為一次靜脈滴注5mg密固達。

本品通過輸液管以恆定速度滴注。滴注時間不得少於15分鐘（參見【注意事項】）。

本品給葯前患者必須進行適當的補水，特別是同時接受利尿劑治療的患者。

對於骨質疏鬆症女性患者，若飲食攝入量不足，有必要適當補充鈣劑和維生素D。

此外，對於Paget's病患者，強烈建議在接受本品治療后10天內確保補充維生素D和足量的鈣劑，保證每次至少補充元素鈣500mg和維生素D，每日兩次（參見【注意事項】）。目前尚無關於再治療（1年後）安全性和有效性的數據。

特殊人群用藥參見【注意事項】【葯代動力學】

以下不良反應由本品不同的臨床試驗研究得出：絕經後婦女骨質疏鬆症的研究：一項隨機雙盲、安慰劑對照、多中心研究，共計7736位婦女參加該項研究；paget's病的研究：兩項雙盲，隨機，對於安全性有效性，涉及357名患者；預防近期低創傷髖部骨折患者的再發骨折；一項隨機，雙盲，安慰劑對照，多中心臨床研究，共計2127名男性及女性患者參加該項研究；治療及預防糖皮質激素引起的骨質疏鬆症；一項隨機、多中心、雙盲、多層，活性對照的研究，涉及833名男性及女性患者；本品用於男性骨質疏鬆患者或繼發於性腺機能減退的嚴重骨質疏鬆症患者：一項隨機，多中心，雙盲、活性對照的研究，涉及302男性患者；本品用於預防伴隨骨量減少的絕經期婦女骨質疏鬆的骨流失，一項為期2年的隨機、多中心、雙盲，安慰劑對照的研究，涉及581名絕經期骨質疏鬆婦女。

治療男性與絕經後婦女骨質疏鬆症，預防低創傷髖部骨折后再發骨折，預防和治療糖皮質激素引起的骨質疏鬆症，變形性骨炎的研究證實，本品與安慰劑或陽性對照葯相比，嚴重不良事件的總發生率無顯著差異，大多數不良事件為輕到中度。本品在上述研究中的給藥方法為一年一次。

與靜脈使用雙膦酸鹽一樣，本品最常見的用藥后癥狀包括（治療絕經後婦女骨質疏鬆症的研究中的發生率）：發熱（18.1％）、肌痛（9.4％）、流感樣癥狀（7.8％）、關節痛（6.8％）、頭痛（6.5%）、絕大多數出現於用藥后3天內。這些癥狀絕大多數為輕到中度，並在出現不良事件后3天內緩解。之後再使用本品時，這些癥狀的發生率顯著下降。

如果使用本品后短時間內給予對乙醯氨基酚或布洛芬，那麼使用本品后3天內出現的用藥后癥狀發生率大約可以降低50％。

表1列出了懷疑與使用本品有關的不良反應（研究者評估），其中包括了如下的研究：治療男性及絕經後婦女骨質疏鬆症，預防低創傷髖部骨折后骨折，預防和治療糖皮質激素引起的骨質疏鬆症，變形性骨炎：非常常見（≥1／10），常見（≥1／100並[1/10），不常見（≥1／1000並[1／100），罕見（≥1／10,000並[1／1，000）藥物不良反應。

表1 懷疑與使用與本品有關的藥物不良反應

*個例研究中的不良反應：非常常見：肌痛、關節痛、疲勞、疼痛；常見：昏睡、呼吸困難、消化不良、食管炎、腹痛、多汗、骨骼肌（肌肉）強直、關節炎、胸部骨骼痛、關節腫脹、厭食、口渴、急性反應期；不常見：眼色素層炎

未收載於表1的個例研究中報告的其他不良反應包括（由於數據有限，唑來膦酸組與安慰劑組相較發生率較低）：眼部充血，C-反應蛋白增加，低鈣血症，味覺障礙，牙痛，胃炎，心悸，注射部位反應。

對絕經后骨質疏鬆婦女進行的一個為期3年的試驗（Horizon PFT）中，所有的房顫不良事件的總發生率本品治療組中為2.5%（3862位患者中的96位），安慰劑治療組中為1.9％（3852位患者中的75位）。本試驗中觀察到的發生率增加並未出現於其它唑來膦酸臨床試驗。

接受本品治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，房顫嚴重不良事件的發生率分別為1.3％（3852位患者中的51位）和0.6％（3852位患者中的22位）。房顫發生率的增加機理目前尚不清楚。

在其他唑來膦酸臨床試驗中沒有觀察到本次試驗中組間房顫不良事件的不一致現象。

該類別藥物的不良反應：

腎功能障礙：

靜脈給予雙膦酸鹽（含唑來膦酸），會導致腎功能損害（血漿肌酐水平增加）或罕見情況下出現急性腎衰。已有患者接受唑來膦酸治療后可出現腎功能損害，特別是有既往腎損害或存在其他危險因素的患者（例如：接受化療的腫瘤病人，同時使用對腎功能有害的藥物，嚴重脫水等）尤為嚴重，多數患者的治療劑量為每3-4周4mg，但是也有患者在單次給葯后出現。

在HORIZON-PFT試驗中，治療3年後，對於肌酐清除率改變（每年給葯前測量）以及腎損傷和腎衰竭的發生率，密固達組和安慰劑組之間具有可比性。密固達組與安慰劑組血漿肌酐水平在給葯后10天內一過性升高分別為1.8%和0.8%。

在預防男性及女性髖部骨折后再次骨折，治療男性骨質疏鬆症，預防糖皮質激素引起的骨質疏鬆症的試驗中，超過3年的治療時間，肌酐清除率改變（每年給葯前測量）以及腎損傷和腎衰竭的發生率，密固達組、安慰劑組和對照組之間具有可比性。

實驗室研究結果：

在HORIZON-PFT試驗中，密固達組約0.2％患者出現給葯后血鈣水平降低（低於1.87mmol／L）。臨床未觀察到血鈣降低的癥狀。

在HORIZON-RFT試驗中，接受本品治療的患者沒有出現血清鈣水平低於1.87mmol／L。

在Paget's病研究中，約有1％的患者會出現低血鈣癥狀。

局部反應：

在HORIZON-PET試驗中，0.7％的患者在給予唑來膦酸時，在注射部位會出現例如紅腫和／或痛的局部反應。

在HORIZON-RFT試驗中，不良事件發生率在唑來膦酸組與安慰劑組是可比的。

頜骨壞死：

有關骨壞死（主要是頜）最早的報道出現在癌症患者接受雙膦酸藥物包括唑來膦酸的治療中（不常見）。一些患者有包括骨髓炎在內的局部感染，大多數報告為腫瘤患者在拔牙或牙科手術后。多種危險因素都可導致頜骨壞死，包括癌症診斷及治療（化療、放療、皮質類固醇），以及並存的其他病理狀態／疾病，例如貧血、凝血功能障礙、感染、牙科疾病。雖然並無直接的因果關係，但在骨壞死的恢復期中要慎行牙科手術（見【注意事項】）。

在HORIZON-PFT試驗中，共7736名患者入組，密固達治療組出現1例頜骨壞死，安慰劑組1例。2例患者均已治癒。在HORIZON-RFT試驗中沒有頜骨壞死的報告。

上市后經驗

以下是唑來膦酸批准上市后的不良反應報導。由於這些報導基於不確定的人數及受一些混淆因素的影響，因此不可能準確地評價其頻率或建立起與藥物暴露量相關的原因。

包含支氣管狹窄、蕁麻疹及血管性水腫在內的過敏性反應罕見報導，過敏性反應／休克非常罕見報導。

對唑來膦酸或其他雙膦酸鹽或藥品成份中任何一種輔料過敏者禁用。

低鈣血症患者（參見【注意事項】）。

妊娠和哺乳期婦女（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

概況

本品給葯至少15分鐘以上。

由於缺乏充分臨床使用數據，不推薦嚴重腎功能不全患者使用（肌酐清除率小於35mL／min）。在給予本品前，應對患者的血清肌酐水平進行評估。

給葯前必須對患者進行適當的補水，對於老年患者和接受利尿劑治療的患者尤為重要。

在給予本品治療前，患有低鈣血症的患者需服用足量的鈣和維生素D（參見【禁忌】）。對於其他礦物質代謝異常也應給予有效治療（例如，副甲狀腺貯備降低：腸內鈣吸收不良）。醫生應當對該類病人進行臨床檢測。

腎衰

由於缺乏這一人群充分的臨床安全性數據，嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率[35mL／min）中不建議使用本品。患者在給葯前應測量血清肌酐。

肝功能不全患者

無需調整劑量（參見【葯代動力學】）。

補充鈣和維生素D

對於日常鈣劑以及維生素D攝入不足的骨質疏鬆女性，進行適量補充非常重要。

骨轉換率升高是變形性骨炎的主要特徵。由於唑來膦酸快速對骨轉換起效，因此在本品給葯后可能會發生短暫的，有時是有癥狀的低血鈣，通常在給葯后最初10天內最明顯（參見【不良反應】）。建議本品給葯同時給予足夠的維生素D補充劑。另外，強烈建議變形性骨炎患者接受本品治療后至少10天內，接受足量的鈣補充劑，保證每日兩次至少500mg元素鈣。應告知患者低血鈣癥狀，並對危險患者給予足夠的臨床監護。

骨骼肌疼痛

對使用雙膦酸鹽（含本品）的患者，嚴重及偶發的失能性骨骼，關節和／或肌肉疼痛罕有報道。

頜骨壞死

頜骨骨壞死主要出現在雙膦酸鹽治療的腫瘤患者（含本品）。這些患者中許多人也同時接受了化療和皮質激素治療。大多數患者出現頜骨骨壞死顯示與牙科的一些手術有關，比如拔牙。很多患者有局部感染的癥狀，包括骨髓炎。對伴有危險因素（如腫瘤、化療、放療、皮質激素治療、口腔衛生狀況差）的患者使用雙膦酸鹽進行治療前，應考慮進行口腔檢查並採取適當的預防措施。在治療中，這些患者應盡量避免進行牙科手術。在用雙膦酸鹽治療時發現有頜骨骨壞死病人，牙科手術可能會加劇該病。如果患者需要進行牙科手術，目前尚無數據表明中止雙膦酸鹽治療會減少頜骨骨壞死的風險。臨床醫生應對每個病人基於各自的利益／風險評估進行臨床判斷。

本品與用於腫瘤患者的擇泰®（唑來膦酸）具有相同的活性成份，如果患者已使用了擇泰®，請勿使用本品。

目前尚無數據顯示本品會影響駕駛和操作設備的能力。

配伍禁忌

本品不能與其他鈣製劑或其他二價離子注射劑同時使用。

使用說明

本品不能與任何其他藥物混合或靜脈給葯，必須通過單獨的輸液管按照恆量恆速輸注。本品如果經過冷藏，請放置室溫后使用。必須保證輸注前的準備過程是無菌操作。

請單獨使用本品。任何未用完的溶液必須丟棄。僅有澄清的，無顆粒及無色的溶液才可以使用。

沒有孕婦使用唑來膦酸的充分臨床資料。動物研究提示：本品存在生殖毒性。對人類潛在的危險還不明確。本品禁用於懷孕和哺乳期婦女（參見【禁忌】）。

由於缺少安全性和有效性數據，不建議在兒童和18周歲以下青少年中使用本品。

老年患者（≥65歲）與年輕人具有相似的生物利用度，藥物分佈和清除，因此無需調整給藥劑量。然而，由於高齡患者更常見腎功能減弱，因此對高齡患者腎功能檢測應予以特殊注意。

目前沒有進行明確的唑來膦酸與其他藥物相互作用的研究。唑來膦酸不是被系統性代謝的，體外試驗顯示不影響人體細胞色素P450酶系（參見【葯代動力學】）。唑來膦酸血漿蛋白結合率不高（大約43-55％），因此不會與高血漿蛋白結合率的藥物發生競爭性相互作用。

唑來膦酸經腎臟排泄。故與明顯影響腎功能的藥物合用時應特別注意。

目前沒有關於本品過量的報道。如果發生藥物過量導致明顯的低血鈣癥狀，採取口服鈣劑和／或靜脈滴注葡萄糖酸鈣進行治療可以逆轉藥物過量。

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，年齡在65至89歲之間，股骨頸BMDT評分≤-1.5且目前至少伴有兩處輕度或一處中度椎體骨折，或股骨頸BMDT評分≤-2.5目前伴或不伴椎體骨折證據的7736名女性患者入選試驗，連續3年每年給予一次5mg密固達。所有患者每日補充1000至1500mg元素鈣加400至1200IU維生素D。第Ⅰ層患者（密固達組3045名，安慰劑組3039名）不得接受其他骨質疏鬆症藥物治療；第Ⅱ層患者（密固達組830名．安慰劑組822名）可以接受除雙膦酸鹽以外的其他骨質疏鬆症治療。兩個主要療效變數為：第Ⅰ層患者3年後椎體形態骨折的發生率以及整個受試人群在3年的中位治療期內髖部骨折的發生率。

在第Ⅰ層患者中，5561名為可評價患者，可接受椎體形態骨折的評價。3年內密固達顯著降低了一次或多次新發椎體骨折的風險，密固達組的骨折事件發生率為3.9％，而安慰劑組為12.8％（p[0.0001，RR0.30［Cl0.24，O.38］）。

整個受試人群中，密固達組髖部骨折的發生率為1.45％，而安慰劑組為2.5％（p=0.0032）。第Ⅰ層患者風險降低40％，第Ⅱ層患者風險降低42％。

治療期間，密固達組和安慰劑組臨床骨折的發生第分別為8.4％和12.9％（p[0.0001），臨床椎體骨折的發生率分別為O.6％和2.6％（p[0.0001），周圍骨折的發生率分別為7.9％和10.7％（[0.001）。

所有時間點下（6，12，24和36個月），密固達相對於安慰劑顯著增加了腰椎、髖骨和橈骨遠端的BMD。與安慰劑相比，3年的密固達治療使腰椎，全髓，股骨頸和橈骨遠端的BMD分別增加了6.90%、6.0％、5.0％和3.2％。

在本試驗的亞組患者中進行了組織形態分析（n=89）。密固達組的結果明顯優於安慰劑組。

3年後，密固達組患者身高下降的程度低於安慰劑組（4.2mmvs，6.7mm，p[0.0001）。

與安慰劑相比．密固達減少了因後背痛和骨折而活動受限的天數以及卧床休息的天數（所有p[0.01）。

變形性骨炎：經x光片檢查確診，在30歲以上的輕度和中度的變形性骨炎患者（基線平均血清鹼性磷酸酶水平是年齡正常值上限的2．6-3倍）中進行本品的研究。

兩項為期6個月的臨床對照試驗比較了每日口服利塞膦酸鈉30mg兩個月與單劑滴注唑來膦酸5mg的療效。治療有效定義為血清鹼性磷酸酶（SAP）恢復正常或是在6個月試驗期結束時SAP超出量與基線水平相比至少下降75％。SAP超出量是指測定水平與正常中位值的差值。

上述兩項試驗中，通過測定骨形成的生物化學標記物（SAP，血清I型膠原蛋白氨基末端肽（PINP））和骨吸收的生物化學標記物（血清CTx1（I型膠原蛋白交聯羧基末端肽）和尿。α-CTx）的方法，證實本品比利塞膦酸鈉療效更好，顯效較快。

綜合兩項試驗數據顯示：2個月後，唑來膦酸注射液顯示出顯著優於利塞膦酸鈉的治療效果，176例病人中有158例達到治療顯效標準（90％）。SAP正常化率為63％（111／176），而利塞膦酸鈉治療組分別為47％（81／171）和26％（45／171），p值均[0.001。6個月後，唑來膦酸注射液組的176例病人中有169例達到治療顯效標準（96％），有89％（156／176）的患者SAP水平恢復，正常，而利塞膦酸鈉組的171例患者僅有127例（74％）達到治療顯效標準，只有56％（99／171）的病人恢復正常（兩項指標，P[0.001）。

綜合研究結果，與基線值相比應用唑來膦酸注射液和利塞膦酸鈉6個月後疼痛程度和疼痛評分有相同程度的下降。

亞組治療顯效結果見表2

表2 6個月時治療顯效患者的百分比（各種因素）

SAP=血清鹼性磷酸酶；ULN=正常值上限。治療有效是指SAP恢復正常或SAP超出量與基線水平比較至少下降75％。N=測定基線值以及基線后至少測定一次SAP值患者的數量。n=治療有效患者的數量。

為期6個月的核心研究結束時被歸為達到治療效果的患者進入擴展隨訪試驗。共有143例使用唑來膦酸治療的患者和107例使用利塞膦酸鈉治療的患者進入該項擴展性觀察研究。從給葯開始之後平均為期18個月的研究數據顯示：使用唑來膦酸治療的患者中有141例維持了治療效果，而用利塞膦酸鈉治療的患者中僅有71例可維持治療效果。

擴展試驗期間的時間-治療效果曲線見圖1。

圖1 時間-治療效果維持曲線

*開始失去治療效果的時間：SAP水平不再符合治療有效標準（SAP超出量下降低於75％／或SAP值高於正常範圍上限)。

7例給予5mg唑來膦酸治療6個月的Paget's病患者，骨組織活檢結果顯示骨骼正常，無骨組織重建和鈣化損傷。這一結論與骨生物化學指標顯示的骨轉換率正常的結果一致。

藥效學特徵

唑來膦酸屬於含氮雙膦酸化合物，主要作用於人體骨骼，通過對破骨細胞的抑制，從而抑制骨吸收。

雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用於骨骼。唑來膦酸靜脈注射后可以迅速分佈於骨骼當中並像其他雙膦酸化合物一樣，優先聚集於高骨轉化部位。唑來膦酸的主要分子靶點是破骨細胞中法尼基焦磷酸合成酶，但並不排除還存在其他作用機制。雌激素缺乏的動物的長期試驗表明，在給藥劑量相當於人體劑量0.03-8倍的範圍，唑來膦酸可以抑制骨細胞的重吸收，增加骨密度。研究顯示骨骼強度和其他骨骼機械性能呈劑量依賴性增加。在給藥劑量相當於人體劑量的0.8-8倍時，與未切除卵巢動物(對照組)相比，唑來膦酸可以明顯改善卵巢切除動物的骨骼機械性能。組織形態分析顯示：骨骼對抗骨吸收藥物的典型反應是呈劑量依賴性抑制破骨細胞活性，骨小粱和哈佛氏系統重建位點活化頻率。給予和臨床相關劑量的唑來膦酸進行治療的動物骨骼樣本中可觀察到持續的骨骼重建。在治療動物中沒有發現鈣化缺陷、異常的類骨質堆積和編織骨生成。

臨床前安全性數據

遺傳毒性

試驗中沒有發現唑來膦酸具有致突變性。

生殖毒性

採用皮下給藥方式，對兩種動物進行致畸研究。當給藥劑量≥0.2mg／kg時唑來膦酸對大鼠產生致畸作用，主要表現為外表。內臟和骨骼的畸形。給予低劑量唑來膦酸(0.01mg／kg體重)的大鼠會出現難產。雖然給藥劑量達到0.1mg／kg時，家兔由於血鈣水平降低會產生明顯的母體毒性，但未見致畸作用和對胚胎或胎仔有影響。

致癌性

致癌試驗未發現唑來膦酸具有潛在的致癌性。

吸收

在開始輸注唑來膦酸后，活性成份的血漿濃度迅速上升。在輸液結束時達到峰值。

分佈

在最初24小時，給藥劑量的39±16％以原形形式出現在尿中。而剩餘藥物主要與骨骼組織結合。活性成份非常緩慢地從骨骼組織釋放入全身循環系統中，並經腎臟消除。僅約43-55％的唑來膦酸與血漿蛋白結合，並且蛋白結合率與濃度無關。

代謝

唑來膦酸不能被人體代謝。機體總清除率為5.04±2.5L／h，與劑量無關，並且不受患者性別、年齡、種族或體重的影響。

消除

唑來膦酸經腎臟以原形排泄。靜脈內給予唑來膦酸經三相過程消除：從全身循環中迅速的二相消除，半衰期t1/2α=0.24小時和t1/2β=1.87小時，隨後出現一個很長的清除期，最終清除半衰期是146小時。在每28天多次給葯后，血漿中未發現藥物活性成份蓄積。

特殊人群

唑來膦酸腎臟清除與肌酐清除具相關性，在一項有64例病人進行的試驗中，患者唑來膦酸清除率的均值為84±29mL／min(範圍由22-143mL／min)，為肌酐清除率的75±33％。對比腎功能正常病人，輕中度腎功能損傷患者0-24小時的AUC值有所增加，大約增加30-40％，但多劑量給葯不產生藥物蓄積作用。這表明：輕度(CI=50-80mL/min)和中度(CI=30-50mL／min)腎功能損傷患者在使用唑來膦酸時無需調整給藥劑量。由於嚴重腎功能損傷患者(肌酐清除率小於35mL/min)的臨床安全性數據有限，對這類人群目前還沒有給出唑來膦酸的推薦劑量。肌酐清除率[35mL／min的患者不建議使用本品(參見【注意事項】)。對於肌酐清除率≥35mL／min的患者不需要進行劑量調整。

30℃以下保存，避免兒童拿取。

100ml每瓶，1瓶每盒。

36個月，開蓋后，2-8℃保存24小時。

進口藥品註冊標準 JX20060152

Novartis Pharma Stein AG, Switzerland

2007年04月26日

2008年03月28日 2008年10月16日 2009年05月22日 2009年08月19日