額顳葉變性

1892年，捷克精神病學家Arnold Pick首先報道了1例71歲男性患者，臨床表現為嚴重的語言障礙，伴有明顯的精神癥狀，屍檢發現患者的左側大腦顳極皮層嚴重萎縮。之後他陸續報道了4例顳葉或額顳葉萎縮為主的患者，其主要表現為言語改變及精神行為異常。病理檢查發現病變部位存在彌散性氣球樣神經元（Pick 細胞）及胞漿內嗜銀包涵體（Pick 小體）。1926年，Onari和Spatz把這種以額顳葉萎縮為主的疾病稱為“Pick氏病”。20世紀八九十年代，一些學者發現，某些變性疾病的臨床特徵與Pick氏病相似，但缺乏典型的病理表現（Pick細胞和Pick小體）。對此出現很多名詞，如額顳葉痴獃、額葉變性非阿爾茨海默氏病型、額顳葉變性、原發性進展性失語、語義性痴獃等。近幾年，基於比較一致的前額葉和前顳葉萎縮病理學特徵，把這一類疾病統稱為額顳葉變性（frontotemporal lobe degeneration, FTLD）。然後，根據萎縮起始的部位及相應的早期突出癥狀，臨床進一步分為三個亞型：額顳葉痴獃、進行性非流利性失語、語義性痴獃（見疾病的分類）。

隨著免疫組織化學和生化的發展，對額顳葉變性的病理已經有了深入了解。

（1）大體病理：主要表現為局限性腦萎縮，患者全腦重量減輕，大部分在1000～1250g之間。萎縮主要位於大腦半球內，包括大部分的額葉、顳葉和島葉區域、頂葉前部，有時形成“刀切樣”萎縮。起始病變部位不完全相同，但隨疾病進展，病變常延及其他部位。部分患者可累及基底節、黑質等皮質下結構。

（2）鏡下病理：蘇木精—伊紅染色法（HE染色）可見受累皮層微空泡變性、神經元脫失，部分患者可見氣球樣神經元。還可見白質脫髓鞘改變和膠質細胞增生。有些患者基底節、黑質可有嚴重的神經元丟失。

（3）免疫組化：免疫組織化學染色部分病例可見tau和泛素染色陽性，提示有tau蛋白和泛素的沉積。

病因及發病機制尚不完全明確。約10%~30%患者與位於17號染色體tau基因突變有關。tau蛋白是重要的微管相關蛋白，促進微管組裝，參與維持細胞的形態、物質運輸、細胞分裂等重要生物學過程。tau基因突變可導致tau蛋白與微管的結合力降低，使微管崩解，引起神經元損害。同時，異常沉積的tau蛋白產生神經元毒性，導致細胞退變。另外，一些家族性額顳葉變性可能與progranulin（PGRN）基因突變有關。Progranulin是一種生長因子，基因突變可能導致生長因子減少，妨礙了神經的生長和修復。最近發現TAR-DNA結合蛋白43（TDP-43，一種調節轉錄的核蛋白）異常磷酸化與額顳葉變性伴運動神經元病密切相關。還有一些罕見的基因或基因位點突變被報道。

額顳葉變性的疾病譜中包括一系列臨床和病理不同的表型。根據萎縮起始的部位及相應的早期突出癥狀，臨床可進一步分為三個亞型：額顳葉痴獃、進行性非流利性失語、語義性痴獃。額顳葉痴獃以額前葉和顳葉前部萎縮為著，臨床以行為和人格改變為貫穿疾病全程的突出特點；進行性非流利性失語是大腦優勢側（多數人是左側）或雙側外側裂前皮質萎縮導致的，以語言表達嚴重受損為主要特徵；語義性痴獃與大腦優勢側顳極皮層萎縮有關，以命名障礙和辭彙理解能力喪失為主要特徵。有時，額顳葉變性患者的脊髓前角細胞也受到累及，故而部分患者可同時合併有運動神經元病，稱之為額顳葉變性-運動神經元病變異型。部分患者還可合併有帕金森綜合征。

額顳葉變性在老年前期相對常見，占屍檢早發性痴獃的8%～17%，在所有變性病痴獃中排第三位，居阿爾茨海默病和路易體痴獃之後。45~64歲年齡組人群患病率為4~15/10萬。約40%有陽性家族史。額顳葉變性以進行性加重的語言障礙及精神行為異常為突出表現，嚴重影響患者的正常交流和日常活動，隨疾病進展，患者發展至完全性失語及全面痴獃，完全依賴家屬的看護照料。由於該病常發生於老年前期，患者身體的其他機能尚處於良好階段，所以較發生於高齡期的痴獃（如阿爾茨海默病），額顳葉變性對患者本人及家庭生活質量的影響更嚴重。

臨床上額顳葉變性發病年齡最常見於45~65歲之間，但可早至17歲，晚至80歲以上，無明確的性別差異。其共同癥狀為隱襲起病，持續進展，以精神行為異常和語言功能障礙為突出表現，其他認知損害在早期相對較輕。但隨疾病進展，最終將出現其他癥狀。額顳葉變性與皮質基底節變性、進行性核上性麻痹、運動神經元病、帕金森病之間在病理、遺傳、臨床方面有時相互重疊，部分額顳葉變性患者可有以上疾病的臨床表現。部分患者可出現植物神經癥狀，如血壓低、體溫低，不穩定等。各亞型的癥狀如下：

1.額顳葉痴獃:又稱額顳變性額葉變異型（frontal variant of frontotemporal lobe degeneration, fv-FTLD），占額顳葉變性的40%。以人格改變和社會行為異常、執行功能損害為最早、最突出的癥狀，而且貫穿於疾病的全程。患者性格明顯改變，不顧及社會規則和道德約束。部分患者舉止衝動、過分活躍、放縱。有些患者表現為淡漠、意志缺乏、活動減少，性格固執。部分患者出現持續和刻板行為、口欲亢進和飲食改變。患者的計劃、自我控制、概括、判斷、注意力、解決問題等能力損害。記憶、感知覺、視空間能力損害相對出現較晚。早期可出現額葉原始反射，晚期可出現強直、震顫，可合併運動神經元病。

2.進行性非流利失語:進行性非流利失語（progressive nonfluent aphasia, PNFA）占額顳葉變性的20%。以進行性加重的非流利失語為主要臨床特徵，患者自發語言減少，找詞困難，言語短，缺乏語法結構，出現語音錯語，命名障礙，可伴閱讀和書寫障礙（失讀和失寫），病程早期對詞語意義的理解相對保留。在出現智能全面衰退前，語言功能損害至少持續2年或以上，除語言功能以外的認知和工作技能基本保留。疾病晚期患者緘默，不能與人交流，出現與額顳葉痴獃相似的行為異常。體檢可見原始反射，部分可見錐體外系癥狀或合併運動神經元病。

3.語義性痴獃:又稱額顳變性顳葉變異型（temporal variant of 額顳葉變性, tv額顳葉變性），占額顳葉變性的40%。以進行性加重的語義記憶和理解障礙為特徵性表現，患者對詞語、物體、人物等語義知識的記憶丟失，表現為嚴重的命名和理解障礙，如不能命名紐扣、牙刷等物體，隨病情進展，對其功能也失去記憶。患者自發語言為流利性，但言語空洞，缺乏實詞，常用“東西”指代具體的物體，用“做”指代具體的行為動作，可伴失讀和失寫。可有行為變化，常表現強迫、刻板行為。在出現智能全面衰退前，語言功能損害至少持續2年或以上，隨疾病進展，出現其他認知功能異常。病程晚期出現原始反射、運動不能、強直和震顫。

併發症多出現於疾病的晚期。疾病後期患者因為運動障礙、進食障礙、二便障礙等可能會發生跌倒、骨折、營養不良、吸入性肺炎、泌尿系感染等併發症。

常規血、尿、腦脊液檢查正常，神經心理評估（對智能、行為的評估）和腦影像學檢查對診斷和鑒別診斷有重要輔助作用。

1.神經心理學評估：神經心理評估可幫助進行診斷和鑒別診斷。

（1）額顳葉痴獃：表現為顯著的額葉功能損害，主要累及執行功能、行為和人格，無嚴重遺忘、失語或空間感覺障礙。評價執行功能和人格行為的測驗對其敏感。患者在威斯康星卡片分類測驗、倫敦塔測驗、連線測驗、Stroop干擾測驗等表現差。額葉行為問卷（frontal behavioral inventory, FBI）有助於額顳葉痴獃的早期診斷和鑒別診斷，對鑒別額顳葉痴獃和其他痴獃類型的準確率為92.7%。

（2）原發性進行性失語：語言功能評估較敏感，常用的檢查有波士頓命名測驗、漢語失語成套測驗、語義或語音流暢性測驗。患者表現為非流利失語，自發語言減少，語法結構少，命名障礙，一分鐘內說出的某一類詞語減少，有的伴有閱讀和書寫障礙。記憶、知覺、空間結構能力檢查相對較好。

（3）語義性痴獃：常用語義能力相關測試進行評測，包括物體命名、圖畫命名、描述-命名、詞畫匹配、詞定義任務（如呈現“鴨子”，要求受試者給出“生活在水裡、扁嘴巴”等的相關描述）、歸類任務（如呈現“獅子和老鼠，問是否屬於同一類別）、語義範疇流暢性測驗等，患者明顯差於正常人。情景記憶、知覺、空間結構能力檢查相對較好，但是語義障礙常影響其他認知測試，如問患者現在什麼季節，患者由於不明白季節的含義，不能回答。

2.腦影像學：頭CT或核磁共振（MRI）檢查可見額顳葉痴獃患者的額葉和/或前顳葉局限性腦萎縮，病變可對稱或不對稱。原發性進行性失語患者可見外側裂周圍局限性萎縮，優勢側重於非優勢側。語義性痴獃可見前顳葉萎縮，優勢側重於非優勢側。PET或SPECT顯示相應部位代謝降低，較MRI出現更早。

根據老年前期隱襲起病，早期以精神行為異常和語言功能障礙為突出表現，其他認知損害相對較輕，病情持續進展，結合影像學，排除其他疾病導致的上述癥狀，可診斷。下表是2001年發表的國際額顳葉變性工作組建議的臨床診斷標準，內容簡明。

應與其他具有明顯精神行為或語言障礙的疾病鑒別。鑒別要點是行為癥狀、語言障礙和其他認知障礙出現的先後順序，以及神經心理評估和影像等輔助檢查。

1．阿爾茨海默病：阿爾茨海默病為老年期最常見的痴獃類型。額顳葉變性與阿爾茨海默病均為變性病，起病隱襲，持續進展，在病程的某一階段均會出現精神行為癥狀和語言、語義障礙，應鑒別，鑒別點見下表。

2．路易體痴獃:路易體痴獃常有認知障礙、帕金森癥狀和精神行為異常，需與額顳葉變性中的額顳葉痴獃鑒別。但是路易體痴獃的認知障礙為波動性，患者的定向、視空間能力、計算能力均受影響，而額顳葉變性患者的這些能力相對受損較晚。另外，不同於額顳葉變性，路易體痴獃患者腦萎縮較彌散，可資鑒別。

3．精神分裂症:精神分裂症存在情感、人格、行為和認知改變，應與額顳葉變性中的額顳葉痴獃鑒別。但精神分裂症患者常有應激誘發事件，患者有明顯的幻覺、系統和持續的妄想，並且其認知障礙相對穩定，CT和MRI沒有特徵性的腦改變，可鑒別。

4．其他原因導致的單純失語:原發性進行性失語和語義性痴獃患者孤立的語言和語義障礙可持續數年，應當與腦血管病、單純皰疹病毒腦炎等其他原因導致的單純失語或語義障礙鑒別。但腦血管病、單皰腦炎多急性起病，伴有神經系統局灶體征，失語或語義障礙急性期后好轉，非進展性，影像學有局灶病變，可鑒別。

尚無有效治療方法，以對症、支持、鍛煉為主，可在一定程度上穩定病情、控制癥狀。治療包括:1.改善認知和交流能力；2.控制精神行為癥狀；3.治療併發症。

（1）藥物治療：目前臨床上治療痴獃的主要藥物是膽鹼酯酶抑製劑（如多奈哌齊、卡巴拉丁、石山鹼甲等）和興奮性氨基酸受體拮抗劑（鹽酸美金剛）。興奮性氨基酸受體拮抗劑有很好的耐受性，患者的交流能力可有輕微的提高，同時精神行為癥狀有一定的改善。由於額顳葉變性患者腦內沒有膽鹼能系統的異常，膽鹼酯酶抑製劑通常無效，但對某些可能合併有阿爾茨海默病的患者（早期即有明顯的情景記憶障礙及視空間能力減退）有一定效果。

（2）非藥物治療：非藥物干預方面，有文獻報道了2例語義性痴獃患者和3例單純皰疹病毒腦炎導致的語義記憶障礙患者進行語義訓練的結果，發現患者可以重新學習人的名字和面孔，可以有效記憶新結識的朋友的名字和開給他們的藥物名稱，還可以重新學習某些忘記的詞語，訓練停止后這一效果仍然持續存在。這些證據提示語義訓練可能能夠使患者重新習得語義知識。所以應該盡量對患者進行語言表達、語義記憶方面的鍛煉，由於患者常有閱讀和書寫障礙，同時還應該進行書寫和閱讀方面的鍛煉。

（1）非藥物治療：非藥物治療主要包括對病人和照料者的心理干預，是改善精神行為的首選治療方法。照料者要尊重患者，語言親切，同時保持環境的安全和相對安靜，以避免誘發患者的精神行為癥狀。另外，需要對患者的行為和情感變化進行分析，查找容易激發的原因或事件，以便預防及避免誘因。

（2）藥物治療：如果精神行為癥狀輕微，可不用藥物治療。如需使用，可首選興奮性氨基酸受體拮抗劑。如癥狀仍明顯存在，可使用選擇性5-HT再攝取抑製劑，該類藥物可減少脫抑制、衝動、重複性刻板行為和飲食異常。當上述藥物對精神癥狀無效時，可謹慎選用非典型抗精神病藥物奧氮平或喹硫平，但要遵循以下原則：① 低劑量起始，一般從每天1/4～1/2片開始使用；② 緩慢增量，如效果不明顯，在無明顯副作用的情況下，每1～2周增加1/4片；③ 盡量使用最小有效劑量，一般每天不超過1片；④ 嚴密監測用藥情況和副作用；⑤ 用藥前向患者和家屬充分交代治療的風險。

病程晚期出現步態異常時應防止跌倒。避免嗆咳及吸入性肺炎，避免泌尿系感染，如出現應積極治療。進食障礙者選擇性5-HT再攝取抑製劑有一定效果，必要時需下胃管進行鼻飼。

本類疾病為持續進展性病程，預后較差，病程5～12年，多死於肺部及泌尿系感染、褥瘡等併發症。

健康飲食即可。有些患者出現進食增多，不知節制，需要家屬進行控制。部分患者（尤其是晚期患者）進食減少，需要少食多餐，增加營養。

目前痴獃的預防主要是避免或控制危險因素，加強保護因素。痴獃的危險因素可分為4類：

（1）人口學因素：年齡、教育水平；

（2）遺傳學因素；

（3）血管因素：高血壓、糖尿病、心臟病、高血脂等；

（4）生活習性：焦慮/抑鬱情緒、過於自閉等。保護因素包括：規律的體育運動、規律的腦力鍛煉、有技巧的愛好、參與社會活動等。建議控制可干預的危險因素（如血管因素、生活習性），堅持有保護作用的行為習慣。

目前本病容易漏診或誤診，對於40歲后出現的精神行為異常伴（或不伴）語言障礙的患者均應該到神經內科就診，明確是否為腦器質性疾病（如本病）導致的精神行為癥狀。目前該病雖尚無有效治療手段，但在一定程度上可穩定病情，控制癥狀，減輕照料者的負擔。