CLL

CLL分為B和T兩型。90%患者為B細胞型（B-CLL）,10%患者為T細胞型（T-CLL）。B-CLL細胞主要表達CD20、CD19、SmIg和CD21等B細胞特異性抗原，以及HLA-DR、CD24這些B細胞相關抗原。T-CLL表型比較複雜，細胞表現成熟T細胞標誌CD3、CD2、CD5、CD6，既有CD4+型，又有CD8+型，以及CD4+CD8+雙表型。T-CLL細胞表型與患者預后關係明顯，CD8+型患者病情呈良性經過，預后良好；CD8-型病情進展迅速，大多在短時間內死亡。淋巴組織腫大是CLL患者最主要的臨床癥狀。這些病人常發生病毒和真菌感染，其預後由重症感染的頻率所決定。

慢性淋巴細胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia,CLL）是一種淋巴細胞克隆性增殖的腫瘤性疾病，淋巴細胞在骨髓、淋巴結、血液、脾臟、肝臟及其他器官聚集。95%以上的CLL為B細胞的克隆性增殖（即B-CLL），僅不到5%的病例為T細胞表型（即T-CLL）。

CLL是西方國家最常見的白血病類型，可佔全部白血病例的1/3.亞洲國家發生率較低，我國CLL約佔白血病總數的3%以下。90%以上的CLL發病年齡在50歲以上，男性發病率高於女性，男：女=2:1。

CLL病因不詳，目前尚無證據說明逆轉錄病毒、電離輻射可引起該類型白血病；但發現幾種因素與該病密切相關：遺傳性（種族和家庭性）及性別。

1、遺傳因素有CLL或其他淋巴系統惡性疾病家族史者，直系親屬發病率較一般人群高3倍。CLL患者的親屬自身免疫病的發生率也明顯增加。

2、染色體異常約50%的CLL患者具有染色體異常，常累及12或4號染色體，-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、+18、6q-、14q-、-X等異常均有報道。染色體異常與病程有關，疾病早期染色體異常佔20%左右，晚期病例可達70%。CLL受累的染色體常涉及免疫球蛋白編碼基因（如14號染色體的重鏈基因）或癌基因（如12號染色體的c-ras-Harvey和11號染色體的c-ras-Kirsten）。

25%以上的患者無癥狀，是通過查體或血常規檢查發現的。最早、最常見的癥狀是疲乏不適，體力下降。可發現淋巴結腫大，腹部不適、食慾下降。晚期患者的癥狀多與中性粒細胞減少、貧血、血小板減少有關，由此表現相應的臨床體征。

80%以上的患者可有淋巴結腫大，多為頸部、鎖骨上、腋窩的淋巴結腫大，而腹股溝、肱骨上髁的淋巴結一般不大。CT掃描可發現腹腔內的腫大淋巴結，對診斷有益。

約50%～75%的患者就診時可有脾臟腫大，脾腫大一般為輕、中度。由於廣泛的骨髓受累和脾功能亢進可出現貧血和血小板減少，主要由於脾功能亢進引起的血小板減少在切脾后可恢復正常。肝臟腫大一般在脾腫大后發生，多為白血病浸潤所致；肝臟浸潤是最常見的臟器受累，肝功異常較輕，在無淋巴淋結引起的膽道阻時阻塞性黃疸很少見。其他臟器受累並非常見的體征，需活檢確診。由於CLL的B細胞起源於骨髓，通過血液循環可累及各個臟器系統。肺實質浸潤和胸腔積液是最常見的表現。胸部X線可顯示瀰漫性的小結節或粟粒樣實質改變，常與肺功能異常有關。消化道受累常出現黏膜改變，導致潰瘍、出血或吸收異常。

60%以上的患者在屍檢時可發現腎臟受累，可以引起腎臟腫大，但肌酐清除率一般正常、血尿酸一般正常。中樞神經系統癥狀多與感染有關，神經系統白血病並不常見。骨髓改變以硬化多見。骨髓改變以硬化多見，骨破壞較少。另外，還可有皮膚缺損，牙齦、生殖系統受累。

①感染： CLL患者死亡和病情惡人的主要原因之一是感染，可累及約40%的患者。低γ球蛋白血症是感染和病情惡化的主要原因之一。此外，還有粒細胞缺乏、T細胞功能異常等。最常見的是細菌感染，病毒感染（尤其是皰疹病毒感染）約佔15%,真菌感染較少見．

②繼發腫瘤：紅9%～20%的CLL患者可繼發第2腫瘤，最常見的繼發腫瘤為軟組織肉瘤、肺癌等。CLL患者發生多發性骨髓瘤的可能性比常人增加10倍，但二者並非起源於同一惡性B細胞克隆。CLL繼發急性髓細胞白血病的危險並不增加。

1、外周血 CLL的診斷需有外周血單克隆淋巴細胞的持續增高和骨髓的受累。淋巴細胞絕對計數多超過10×109/L，一般單克隆B淋巴細胞達5×109～10×109/L即可診斷。CLL細胞和正常淋巴細胞不易區別，一般地說CLL細胞體積更小，疾病晚期可見大細胞，而且可有核仁。約15%的患者在就診時可有貧血，為正細胞、正色素性貧血，主要與骨髓受累、脾功能亢進、免疫抑制有關。Coombs’試驗檢查約20%的患者紅細胞表面可發現IgG抗體，但僅8%左右的患者出現免疫性溶血性貧血。自身抗體由殘存的多克隆B細胞而不是單克隆B細胞產生。約15%的病例可有血小板減少，與骨髓受累、脾功能亢進或抗血小板抗體形有關。

2、骨髓骨髓檢查對CLL診斷並不十分重要，但對臨床分期和預判斷有益。CLL骨髓形態有4種情況：①結節型，約佔10%；②間質型；③結節和間質混合型，約佔30%;④瀰漫型，約佔15%。結節型、結節和間質混合型預后較好；瀰漫型多為晚期患者，需要治療。

3、淋巴結淋巴結活檢並非評價CLL所必需。淋巴結結構多有小片狀、分化較好的淋巴細胞浸潤，隨疾病進展淋巴結可融合成團塊。CLL淋巴結組織學特點與無血液受累的淋巴瘤相似。

4、免疫學 免疫分型可證明CLL淋巴細胞的單克隆性，血清蛋白電泳可證明5%的患者可具有單克隆免疫球蛋白。直接Coombs’試驗可證明免疫性溶血性貧血的存在。血清免疫球蛋白檢查可發現IgG、IgA、IgM下降，PPD實驗陽性。晚期患者同時伴有T細胞功能缺陷的比例增加。

（一）診斷

1、國內診斷標準

(1) 臨床表現

①可有疲乏、體力下降、消瘦、低熱、貧血或出血表現。②可有淋巴結（包括頭頸部、腋窩、腹股溝）、肝脾腫大

（2）實驗室檢查

① 外周血WBC>10×109/L，淋巴細胞比例≥50%，絕對值≥5×109/L，形態以成熟淋巴細胞為主，可見幼稚淋巴細胞或不典型淋巴細胞。

②骨髓增生生活躍或明顯活躍，淋巴細胞比例≥40%，以成熟淋巴細胞為主。

③≥免疫分型：B-CLL——小鼠玫瑰花結形成試驗陽性，膜表面Ig弱陽性，呈к或λ單克隆輕鏈型；CD5、CD19、CD20陽性；CD10、CD22陰性。T-CLL——綿羊玫瑰花環形成試驗陽性；CD2、CD3、CD8（或CD4）陽性、CD5陰性。

（3）可除外淋巴瘤合併白血病和幼淋巴細胞白血病。

3、國外診斷標準 1988年美國NCI CLL協作組（NCI）及1989年CLL國際工作會議（IWCLL）採用的標準：

(1)外周血淋巴細胞絕對值增加 >5×109/L，反覆檢查至少持續4周以上（NCI）或>10×109/L，持續存在（IWCLL）。

(2)以成熟的小淋巴細胞為主，形態分型 典型 CLL——不典型淋巴細胞≤10%；CLL/PL外周血中有不同比例的不典型淋巴細胞，但幼淋巴細胞<10%.

(3)B-CLL免疫 膜表現Ig+/-,呈к或λ單克隆輕鏈型；CD5、CD19、CD20、CD23陽性，FCM7+/-，CD22+/-。

(4)骨髓 至少進行一次骨髓穿刺和活檢，塗片顯示增生活躍或明顯活躍，淋巴細胞>30%；活檢呈瀰漫或非瀰漫浸潤。

(二)鑒別診斷

CLL主要應與一些單克隆性淋巴細胞增殖性疾病鑒別。

詳見下表：

疾病 發病年齡 男：女 淋巴結腫大 脾腫大 皮膚浸潤 其他臨床特點

B淋巴細胞疾病

B-CLL 50 1.5:1 70% >50 5% 感染、自身免疫性溶血性貧血、繼發腫瘤、本病惡化

B-PLL 70 1.5:1 30% >90 5% 治療效果差

B-HCL 50 4:1 5% >75 <5% 可有結節性紅斑、治療反應好

白血病期（濾泡性）浸潤

（一）預后因素

CLL臨床病程異質性很大，中位生存期2～20年不等。許多臨床和實驗室特徵（如臨床分期、骨髓組織病理、周血淋巴細胞計數、淋巴細胞倍增時間、淋巴細胞形態、細胞遺傳學異常等）均可影響其預后。這就要求血液腫瘤學家尋找判斷預后的指標，其中臨床分期系統是最有價值的預后判斷參數，目前公認的CLL分期標準有兩個：1975年Rai等，根據臨床體征和血細胞計數提出的分期和1981年Binet等，改良的含淋巴系統受累情況的分期。1987年Rai的其原來分期標準的基礎上把CLL分為三組：低危組（O期，中位生存時間>150月），中危組（I期II 期，中位生存時間約90個月），高危組（III和IV期，中位生存時間約19個月）。

（二）轉變 CLL可以向三個方向轉變，預后均較差。

1、幼淋細胞白血病（PLL）和CLL/PLLl轉變 約10%的CLL患者可向PLL轉變，這種轉變可是緩慢的，亦可是進行性的。80%的CLL患者可出現較低比例（<10%）的幼淋細胞，在整個病程中該比例可以不變。約15%的患者小淋巴細胞和幼細胞可並存，幼淋細胞比例10%～50%不等。這部分患者診斷為CLL/PLL，其淋巴結、脾臟腫大明顯。80%的CLL/PLL患者幼淋細胞比例保持穩定，生存期和典型的CLL病程無顯著差異。

2、Richter 轉變 Richter綜合征包括發熱、體重下降、淋巴結快速腫大、肝脾腫大、伴腹部和中樞神經系統癥狀、臨床病情惡化。該轉變可發生在CLL病程的任何時間，自診斷 CLL到轉變的中位時間為2年。腹膜后淋巴結腫大、巨脾常見；骨髓常有幼稚細胞浸潤，並可導致骨破壞。淋巴結活檢可確診，受累的淋巴結常見顯示一類較大的原始細胞：胞漿豐富、嗜鹼性、核仁清晰而不規則。治療反應較差，中位生存期4個月；但也有報道，聯合化療可取得長生存。

3、 ALL轉變 Richer綜合征包括發熱、體重下降、淋巴結快速腫大、肝脾腫大、伴腹部和中樞神經系統癥狀、臨床病情惡化。該轉變可發生在CLL病程的任何時間，自診斷CLL到轉變的中位時間為2年。腹膜后淋巴結腫大、巨脾常見；骨髓常有幼稚細胞浸潤，並可導致骨破壞。淋巴結活檢可確診，受累的淋巴結常顯示一類較大的原始細胞：胞漿豐富、嗜鹼性、核仁清晰而不規則。治療反應較差，中位生存期4個月；但也有報道，聯合化療可取得長期生存。

ALL CLL向ALL轉變很少，原始細胞可表達很強的Ig、Ia和TdT。C-myc基因和μ鏈基因表達增加。

CLL是一種預后較好的疾病，儘管尚無治癒的病例報道，但其5年生存率可達50%。20%的患者診斷時即為晚期，平均生存期約2年。治療的目的是減少併發症，改善生存質量；一般認為早期患者可不治療，如何決定治療時間很重要，判斷標準有很多，多考慮以下幾個方面：

(1)疾病分期 一般III、IV期（或C期）患者才考慮治療。伴貧血（尤其是出現自身免疫性溶血性貧血時）、血小板減少者需要治療。

(2)腫塊 單純輕中度淋巴結腫大可不治療；淋巴結腫大引起功能異常時（包括神經壓迫癥狀、淋巴迴流障礙導致形體改變等）需要治療。僅有脾臟腫大、無淋巴細胞病表現的患者預后一般較好；因此，脾腫大有癥狀者的治療應個體化。

(3)感染 尚無確切證據表明烷化劑或皮質激素治療可減少感染的發生。

(4)淋巴細胞計數 周血淋巴細胞計數小於40×109/L或淋巴細胞倍增時間長於1年者可不治療。周血淋巴細胞計數>200×109/L而無其他疾病晚期表現時不一定立刻治療。因此，CLL治療指征可歸納為出現：①貧血；②血小板減少；③脾臟進行性腫大或脾區疼痛；④淋巴結腫大，出現癥狀；⑤周血淋巴細胞計數在6個月內倍增；⑥PLL轉變；⑦Richter轉變。

CLL治療主要包括中醫治療、烷化劑、放療、糖皮質激素。

（一）細胞毒藥物

1、烷化劑 環磷醯胺和苯丁酸氮芥（瘤可寧）是標準的一級治療藥物。瘤可寧是一種氮芥的芳香族衍生物。1952年開始一直是治療CLL的主要藥物。口服用藥，常用劑量0.03～0.3mg/（kg·d）；或總劑量0.4～0.8mg/kg，分4天用藥，每4～6周重複。二者療效相似，一般無骨髓抑制，最常見的副作用是噁心，少數可因過敏出現皮疹；有報道每日口服有繼發實體瘤的可能。完全緩解率可達15%,部分緩解率65%.Jaksic 和Brugiatelli等報道每日口服大劑量瘤可寧（15mg）至緩解或出現不可耐受的毒性可取得優於CHOP方案聯合化療的效果。環磷醯胺（CTX）效果基本和瘤可寧一樣，常用劑量為2～3mg/（kg·d）或總劑量20mg/（kg·2～3周），口服或靜脈用藥。副作用和瘤可寧相似，CTX有出現出血性膀胱炎的可能。

2、糖皮質激素 單葯應用尤其適合於伴自身免疫性溶血性貧血或血小板減少者，單純CLL盡量避免單葯應用。最常用的是潑尼松，主要副作用有糖尿病、骨質疏鬆症、高血壓、感染等。

3、xycoformycin(DCF) DCF是一種腺苷脫氨酶抑製劑，常用劑量4mg/m2，每周或每2周靜脈用藥。有效率25%左右，主要副作用是嚴重感染。

(二)骨髓移植 1、異基因骨髓移植異基因骨髓移植主要適用於晚期患者和化療無效者。 2、自體造血幹細胞稱植：包括自體骨髓和外周血幹細胞。

(三)脾切除某些Rai分期IV期患者，嚴重血小板減少者脾切除有效。而曾用化療治療的脾功能亢進者切脾后血小板改善不明顯。

(四)放療放療是最早應用於CLL的治療方案，可以改善病情，但療效維持時間較短，並常伴骨髓抑制。但目前仍不失為CLL局部治療的有效方法。 (五)生物治療 α-干擾素 (α-IFN) 早期CLL應用重組α-IFN治療有效，可以降低淋巴細胞計數，而副作用較小。晚期患者大劑量α-IFN治療的效果有限，而且有加重病情的危險。干擾素可以改善化療的效果，重建自然殺傷活性。

(一)國內療效標準

(1)完全緩解 臨床癥狀消失，受累淋巴結和肝、脾回縮至正常。外周血WBC≤10×109/L，淋巴細胞絕對值<4×109/L，血紅蛋白和血小板正常。骨髓中淋巴細胞<40%.

(2)部分緩解 癥狀減輕，累及的淋巴結、脾、肝的區域數和/或腫大體積比治療前減少50%以上，且無新的累及區域出現。外周血WBC、淋巴細胞絕對值和骨髓中淋巴細胞比例降至治療前的50%以下。血紅蛋白和血小板正常或較治療前增加50%以上。

3)無效 臨床及實驗室檢查示達到“部分緩解”標準或反而惡化。

CLL，2005年1月，大名鼎鼎的免殺工具CCL的軟體作者tankaiha在雜誌上發表了一篇文章，藉此推廣了CCL，從此國內黑客界才有了自己第一個專門用於免殺的工具。這是一款特徵碼定位器，由於殺軟的升級，現已過時，現由程序員Tanknight在CCL的基礎上改進得到MYCCL。

CLL（computer language learning）計算機語言學