注射用帕瑞昔布鈉

帕瑞昔布鈉

化學名稱：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺醯基]丙醯胺鈉鹽

化學結構式：

分子式：CHNOSNa

分子量：392.41

輔料：磷酸氫二鈉七水合物，磷酸和/或氫氧化鈉（用於調節pH值）。

本品為白色或類白色凍干塊狀物。

用於手術后疼痛的短期治療。

在決定使用選擇性COX-2抑製劑前，應評估患者的整體風險。

（1）20mg；（2）40mg（以帕瑞昔布計）

推薦劑量為40 mg，靜脈注射（IV）或肌肉注射（IM）給葯，隨後視需要間隔6-12小時給予20 mg或40 mg，每天總劑量不超過80 mg。可直接進行快速靜脈推注，或通過已有靜脈通路給葯。肌肉注射應選擇深部肌肉緩慢推注。

使用本品超過三天的臨床經驗有限。

與阿片類鎮痛葯聯合用藥：阿片類鎮痛葯可以與帕瑞昔布同時應用，本品使用劑量參見上文。在所有的臨床評估中，帕瑞昔布是固定間隔時間給葯，而阿片類藥物則是按需給葯。

由於選擇性COX-2 抑製劑的心血管事件發生風險隨著劑量及暴露時間增加而增加，因此，應儘可能使用最短療程及最低每日有效劑量。

由於帕瑞昔布與其它藥物在溶液中混合出現沉澱，因此不論在溶解或是注射過程中，帕瑞昔布嚴禁與其它藥物混合。如帕瑞昔布與其它藥物使用同一條靜脈通路，帕瑞昔布溶液注射前後須採用相容溶液充分沖洗靜脈通路。

靜脈通路溶液的相容性

採用適用溶液配製后，帕瑞昔布溶液只能以靜脈注射、肌肉注射、或加入下列液體的靜脈通路給葯：

氯化鈉溶液 9 mg/ml(0.9%)

葡萄糖注射液 50 g/L(5%)

氯化鈉 4.5 mg/ml(0.45﹪)和葡萄糖50g/L(5%)注射液

乳酸林格氏液

由於可以導致帕瑞昔布在溶液中沉澱，故不推薦向含 50 g/L(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其它未列出溶液的靜脈通路中加入帕瑞昔布。

老年患者：通常，對於老年患者（≥65歲）不必進行劑量調整。但是，對於體重低於50 kg的老年患者，帕瑞昔布的初始劑量應減至常規推薦劑量的一半且每日最高劑量應減至40 mg。

肝功能損傷：通常，輕度肝功能損傷的患者（Child-Pugh評分5-6）不必進行劑量調整。中度肝功能損傷的患者（Child-Pugh評分7-9）應慎用帕瑞昔布，劑量應減至常規推薦劑量的一半且每日最高劑量降至40 mg。目前尚無嚴重肝功能損傷患者（Child-Pugh評分≥10）的臨床用藥經驗，因此禁止在此類患者中使用帕瑞昔布。

腎功能損傷：依據帕瑞昔布的葯代動力學，不必對輕度至中度（肌酐清除率為30-80 ml/min）、或重度（肌酐清除率[30 ml/min）腎功能損傷的患者進行劑量調整。但是，腎功能損傷的患者以及具有液體滯留傾向的患者用藥時應密切觀察。

兒童與青少年：沒有在兒童或青少年中的使用經驗，因此不推薦在此類人群中使用。

使用與處置(包括丟棄)指導說明

注射用帕瑞昔布鈉使用前必須重新配製。由於不含防腐劑。因此要求採用無菌技術進行配製。

配製溶劑：

可用於配製注射用帕瑞昔布鈉的溶劑包括：

氯化鈉溶液 9 mg/ml(0.9%)

葡萄糖注射液 50 g/L(5%)

氯化鈉 4.5 mg/ml(0.45%) 葡萄糖 50 g/L(5%)注射液

配製過程：

採用無菌技術配製帕瑞昔布凍乾粉（即帕瑞昔布鈉）。去除黃色（20 mg）/紫色(40 mg)啟扣蓋，暴露帕瑞昔布玻璃瓶橡膠瓶塞的中央部分。用無菌注射器及針頭吸取適用溶劑（20 mg帕瑞昔布鈉用1 ml 溶劑配製，40 mg帕瑞昔布鈉用2 ml溶劑配製），然後將針頭插進橡膠瓶塞中央向瓶內注入溶劑。輕輕旋轉瓶體使粉末完全溶解並在使用前仔細檢查配製成的溶液。將瓶內全部藥液抽出供單次給葯。

配製后，帕瑞昔布鈉溶液應在使用前進行目測，確定溶液是否有不溶性微粒或發生變色。若觀察到溶液發生變色，出現絮狀物或不溶性微粒，則不得使用。

已經證實在25℃條件下，配製后藥液的物理、化學穩定性可保持24小時。從微生物學角度，無菌配製的溶液應立即使用，使用者必須在使用前控制其貯藏時間與條件。一般來說，在25℃條件下保存不應超過12小時，除非溶液的配製是在嚴格控制的、並經過驗證的無菌環境中進行，配製后，帕瑞昔布溶液應在24小時內使用，否則應廢棄。

配製后的帕瑞昔布鈉溶液為等滲溶液。

配製后的藥液僅供單次使用。任何配製后未使用的溶液、溶劑、或廢棄物品都應當按照當地要求予以處理。

藥物不相容性

除[使用與處置（包括丟棄）的指導]所列藥物外，帕瑞昔布不得與其它任何藥物混合。

帕瑞昔布不應與阿片類藥物混和於同一注射器內給葯。

使用乳酸林格氏液或含50 g/L(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液配製，帕瑞昔布會在溶液中發生沉澱，故不推薦使用。

不推薦使用滅菌注射用水，因為得到的溶液不等滲。

不得將帕瑞昔布溶液注入其它藥物的靜脈通路。帕瑞昔布溶液注射前後應用相容溶液充分沖洗靜脈通路。

由於可以導致帕瑞昔布在溶液中沉澱，故不推薦向含50 g/L（5%）葡萄糖的乳酸林格氏液或其它[使用與處置（包括丟棄）的指導]中未列出溶液的靜脈通路中加入帕瑞昔布。

根據國外文獻報道，在不同發生率類別中，不良事件按其嚴重程度降序排列。

在28 項安慰劑對照臨床研究中，在5402 名接受帕瑞昔布治療的患者中，曾報告出現以下不良反應。

[非常常見（》1/10），常見（≥1/100，<1/10），少見(≥1/1000，<1/100)，罕見(≥1/10，000，>1/1000)，非常罕見(<1/10，000，包括單個病例)，未知（現有數據無法評估）]

感染和侵染

常見：咽炎、牙槽骨炎（干槽症）。

少見：胸骨傷口異常漿液狀引流物、傷口感染。

血液和淋巴系統異常

常見：術后貧血

少見：血小板減少

免疫系統異常

罕見：過敏樣反應。

代謝和營養異常

常見：低鉀血症

少見：食慾減退、高血糖

精神異常

常見：焦慮，失眠

神經系統異常

常見：感覺減退

少見：腦血管疾病

耳及迷路異常

少見：耳痛。

心臟異常

少見：心肌梗死、心動過緩。

血管異常

常見：高血壓，低血壓

少見：高血壓加重、直立性低血壓。

呼吸、胸及胸腔縱隔異常

常見：呼吸功能不全。

少見：肺栓塞。

胃腸道異常

非常常見：噁心。

常見：腹痛、嘔吐、便秘、消化不良、胃腸脹氣。

少見：胃及十二指腸潰瘍、胃食管反流病、口乾、腸鳴音異常。

罕見：胰腺炎、食管炎、口腔水腫（口周腫脹）。

皮膚及附屬器官異常

常見：瘙癢、多汗。

少見：瘀斑、皮疹、蕁麻疹。

肌肉骨骼及結締組織異常

常見：背痛。

少見：關節痛。

腎及泌尿系統異常

常見：少尿。

罕見：急性腎功能衰竭。

全身及注射部位

常見：外周水腫。

少見：乏力、注射部位疼痛、注射部位反應。

常規檢查

常見：肌酐升高。

少見：血肌酸磷酸激酶升高、血乳酸脫氫酶升高、血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）

升高、血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、血液尿素氮升高。

損傷，中毒和操作併發症

少見：操作后併發症（皮膚）。

以下罕見嚴重不良事件與使用非甾體抗炎葯有關，並且不能排除帕瑞昔布鈉發生這些不良反應的可能：支氣管痙攣和肝炎。

冠狀動脈搭橋術后使用帕瑞昔布治療的患者，發生不良事件的風險較高，如心血管/血管栓塞事件，術后深部組織感染以及胸骨傷口癒合併發症。其中心血管/血管栓塞事件包括心肌梗塞、中風/短暫性腦缺血發作（TIA），肺栓塞以及深度靜脈栓塞。

根據上市后經驗，曾報告了以下與使用帕瑞昔布有關的不良反應：

罕見：急性腎衰、腎衰、心肌梗塞、充血性心力衰竭、腹痛、噁心、嘔吐、呼吸困難、心動過速和皮膚粘膜眼綜合征（Stevens-Johnson綜合征）。

非常罕見：多樣型紅斑，剝脫性皮炎及超敏反應（包括過敏反應和血管性水腫）。

依據上市后經驗，曾有使用伐地昔布發生中毒性表皮壞死鬆懈症的報告，不能排除使用帕瑞昔布發生該不良反應的可能。

對注射用帕瑞昔布鈉活性成份或賦形劑中任何成份有過敏史的患者。

有嚴重藥物過敏反應史，尤其是皮膚反應，如皮膚粘膜眼綜合征（Stevens-Johnson綜合征）、中毒性表皮壞死松解症，多形性紅斑等，或已知對磺胺類藥物超敏者。

有應用非甾體抗炎葯后發生胃腸道出血或穿孔病史的患者。

活動性消化道潰瘍或胃腸道出血。

服用阿司匹林或NSAIDs（包括COX-2 抑製劑）后出現支氣管痙攣、急性鼻炎、鼻息肉、血管神經性水腫、蕁麻疹以及其他過敏反應的患者。

處於妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者。

嚴重肝功能損傷（血清白蛋白[25 g/L或Child-Pugh評分≥10）。

炎症性腸病。

充血性心力衰竭（NYHA II-IV）。

禁用於冠狀動脈搭橋手術（CABG）術后疼痛的治療。

已確定的缺血性心臟疾病，外周動脈血管和/或腦血管疾病的患者。

由於靜脈注射（IV）和肌內注射（IM）給葯以外的其他給藥方式（如關節內給葯、硬膜內給葯）的研究缺乏，因此不應使用其他給藥方式。

由於應用帕瑞昔布超過三天的臨床經驗有限，建議臨床連續使用不超過三天。

由於較高劑量的帕瑞昔布、其它COX-2 抑製劑以及NSAIDs 可能增加不良反應發生率，對接受帕瑞昔布治療的患者在劑量增加后應進行評估，在劑量增加而療效並未隨之改善時，應考慮其它治療選擇。

根據控制癥狀的需要，在最短治療時間內使用最低有效劑量，可以使不良反應降到最低。

長期使用選擇性COX-2 抑製劑可增加心血管系統及血栓相關不良事件的風險。尚未確定單劑量治療的風險程度以及導致風險增加的具體治療周期。

針對多種COX-2 選擇性或非選擇性NSAIDs 藥物持續時間達3 年的臨床試驗顯示，此類藥物可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的風險增加，其風險可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2 選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風險。

有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風險更大。即使既往沒有心血管癥狀，醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發生應採取的步驟。

患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體徵發生后應該馬上尋求醫生幫助。

如果患者具有發生心血管事件的高危因素（如：高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙），採用本品治療前應認真權衡利益風險。

有高血壓和/或心力衰竭（如液體瀦留和水腫）病史的患者應慎用。

和所有NSAIDs 一樣，此類藥物可導致新發高血壓或使已有的高血壓癥狀加重，其中的任何一種都可導致心血管事件的發生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用NSAIDs 時，可能會影響這些藥物的療效。高血壓病患者應慎用NSAIDs，包括本品。

在開始本品治療和整個治療過程中應密切監測血壓。

在上市后的使用中有接受帕瑞昔布后短時間內發生嚴重低血壓的例子病例。其中的一些病例是在沒有過敏反應徵兆的情況下發生的。醫生應該做好治療嚴重低血壓的準備。

如果患者在接受帕瑞昔布治療期間，特定臨床癥狀惡化，應進行適當檢查，並考慮停止帕瑞昔布治療。除冠狀動脈搭橋術外，帕瑞昔布未在心血管血運重建術中進行過研究；其他手術的研究僅納入了ASA（美國麻醉協會）分級I-III 級的患者。

由於選擇性COX-2 抑製劑缺少抗血小板作用，它不能替代阿司匹林用於預防心血管血栓栓塞類疾病。因此，治療期間不能中止抗血小板治療。

帕瑞昔布治療中曾有患者出現上消化道併發症[穿孔、潰瘍以及出血(PUBs)]，其中有些導致嚴重結果。因此應對以下患者進行密切關註：同時服用NSAIDs的患者可能引發胃腸道併發症；老年人，服用其它NSAIDs或阿斯匹林或有過胃腸道疾病病史（如潰瘍或胃腸道出血）的患者。當帕瑞昔布鈉與阿司匹林（包括低劑量）同時服用時，患者出現胃腸道不良事件的風險會進一步增加（胃腸道潰瘍或其它胃腸道併發症）。

在使用所有NSAIDs治療過程中的任何時候，都可能出現胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。當患者服用該葯發生胃腸道出血或潰瘍時，應停葯。老年患者使用NSAIDs出現不良反應的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。

帕瑞昔布已在口腔科、骨科、婦科（主要是子宮切除手術）以及冠狀動脈搭橋術中進行了研究。但缺少在其它類型手術中的研究，如胃腸道或泌尿道手術。

上市后臨床監測顯示，接受帕瑞昔布治療的患者有發生嚴重皮膚反應的報道，包括多形性紅斑，剝脫性皮炎，和皮膚粘膜眼綜合征(Stevens-Johnson syndrome)，其中有些是致命的。此外，上市后臨床監測顯示，接受伐地昔布（帕瑞昔布的活性代謝產物）的患者有出現中毒性表皮壞死松解症的致死性報告，不能排除使用帕瑞昔布發生該不良反應的可能。患者在治療早期出現上述不良事件的風險最高；大部分患者在治療開始后第一個月出現上述反應。

醫生應採取適當措施監測治療中的任何嚴重皮膚反應，如增加患者訪視。應告知患者如果出現任何突發的皮膚狀況，立即向醫生報告。

患者一旦出現皮疹，粘膜損傷，或其它超敏徵兆，應停止帕瑞昔布治療。和其它藥物一樣，包括選擇性COX-2抑製劑在內的NSAIDs都可能引起嚴重皮膚反應。但與其它COX-2選擇性抑製劑相比，伐地昔布嚴重皮膚不良事件的報告比率更高。有磺胺類藥物過敏史的患者可能更易產生皮膚反應。但沒有磺胺類藥物過敏史的患者也可能產生嚴重皮膚反應。

根據上市后經驗，使用伐地昔布或帕瑞昔布均可發生超敏反應（過敏反應和血管性水腫）。其中一些反應主要發生在有磺胺類藥物過敏史的患者中。一旦出現過敏跡象，應停止帕瑞昔布治療。

上市后臨床監測稱，有接受帕瑞昔布治療的患者出現急性腎功能衰竭的報道。由於抑制前列腺素合成可能導致腎功能惡化以及體液瀦留，因此帕瑞昔布用於腎功能損傷、高血壓、心臟功能不全、肝功能損傷，以及其它具有體液瀦留傾向的患者時，應予以密切觀察。

脫水的患者開始使用帕瑞昔布治療時，應予以密切注意。建議先為此類患者補充足夠的水分，再採用帕瑞昔布治療。

體液瀦留及水腫

和其他抑制前列腺素合成的藥物一樣，在使用帕瑞昔布的部分患者中曾觀察到體液瀦留及水腫的發生。因此，帕瑞昔布應慎用於在心功能不全、已存在水腫或其他有體液瀦留傾向或由於體液瀦留而加重病情的情況下，包括正在接受利尿劑治療或其他存在低血容量風險的患者. 如果這些患者臨床情況惡化，應採取適當措施，包括停用帕瑞昔布。

高血壓

和所有NSAIDs 一樣，帕瑞昔布可導致新發高血壓或加重已有的高血壓，其中的任何一種都可以導致心血管事件的發生率增加。高血壓患者應慎用NSAIDs，包括帕瑞昔布。在開始使用帕瑞昔布治療和整個治療過程中應密切監測血壓。如果血壓明顯升高，應考慮替代治療。

中度肝功能損傷（Child-Pugh 評分：7～9）的患者接受帕瑞昔布治療時應予以密切注意。

如果在治療過程中，患者發生上述任何器官的功能減退，應嚴密監測並考慮停用帕瑞昔布治療。

帕瑞昔布可能掩蓋發熱和其他炎症癥狀。應用NSAIDs及帕瑞昔布鈉的非臨床研究中均有軟組織感染加重的個案報道。術後患者接受帕瑞昔布治療時應密切觀察手術切口是否出現感染跡象。

帕瑞昔布鈉與華法林或其它口服抗凝血葯同時使用時，應密切觀察。

和其它已知的抑制環氧化酶/前列腺素合成的藥物一樣，對有受孕計劃的婦女不推薦使用帕瑞昔布。

避免與其它NSAIDs，包括選擇性COX-2抑製劑合併用藥。

目前無帕瑞昔布對駕駛車輛和操縱機器能力影響的研究。若患者在接受帕瑞昔布治療后出現頭暈、眩暈或嗜睡等癥狀，則應停止駕駛車輛或操縱機器。

妊娠

妊娠期的后三分之一階段使用帕瑞昔布，懷疑有可能引起嚴重出生缺陷。與其它抑制前列腺素合成的藥物一樣，帕瑞昔布可導致胎兒動脈導管提前閉合或孕婦子宮收縮無力。

帕瑞昔布禁用於妊娠期的后三分之一階段。

與其它抑制COX-2的藥物一樣，不推薦有受孕計劃的婦女使用帕瑞昔布。

妊娠或分娩期婦女應用帕瑞昔布的研究數據不充足。動物實驗顯示帕瑞昔布有生殖毒性。尚不清楚帕瑞昔布對人類的可能危害。除非必需，否則不推薦在妊娠期前三分之二階段或分娩期使用帕瑞昔布（如，患者的潛在益處大於對胎兒的潛在危害）。

哺乳

帕瑞昔布、伐地昔布（前者的活性代謝物）以及伐地昔布的活性代謝物在大鼠中經乳汁分泌。尚不清楚伐地昔布在人體是否經乳汁分泌。正在哺乳的婦女不應使用帕瑞昔布。

沒有在兒童或青少年中的使用經驗，故不推薦使用。

老年患者（≥65歲）應用帕瑞昔布一般不需進行劑量調整。對於體重低於50 kg的老年患者，初始劑量應減至常規推薦劑量的一半且每日最高劑量應減至40 mg。

僅在成人中進行了藥物相互作用研究。

藥效學相互作用

正在接受華法林或其它抗凝血藥物治療的患者使用帕瑞昔布，將增加發生出血併發症的風險，尤其在治療開始后數天內。應密切監測同時服用抗凝血藥物患者的凝血酶原時間國際標準化比（INR），特別是在開始使用帕瑞昔布或對帕瑞昔布進行劑量調整后數日內。

帕瑞昔布對阿司匹林抑制血小板聚集的作用或出血時間沒有影響。帕瑞昔布可以與低劑量（≤325 mg）阿司匹林合用。臨床研究提示，與其它非甾體抗炎葯一樣，帕瑞昔布和低劑量阿司匹林合用將增加發生消化道潰瘍或其它消化道併發症的風險。

與單獨使用肝素相比，帕瑞昔布鈉與肝素合用不影響肝素的藥效學特性（活化部分凝血活酶時間）。

非甾體抗炎葯可以減弱利尿葯以及抗高血壓葯的作用。同非甾體抗炎葯一樣，當帕瑞昔布鈉與ACE抑製劑或利尿葯合用時，將增加發生急性腎功能不全的風險。

老年人、容量不足者（包括利尿劑治療者）或腎功能受損者，合用非甾體抗炎葯（包括選擇性COX-2 抑製劑）與ACE 抑製劑時可能導致腎臟功能惡化，包括可能出現急性腎功能衰竭。這些影響通常是可逆的。

非甾體抗炎葯與環孢黴素或他克莫司合用可以增強環孢黴素或他克莫司的腎毒性。若帕瑞昔布鈉與此類藥物合用時，應監測腎功能。

帕瑞昔布可以和阿片類止痛藥合用。在臨床研究中，當與帕瑞昔布聯合用藥時，可以顯著減少按需給葯的阿片類藥物的每日需求量。

其它藥物對帕瑞昔布（或其活性代謝物伐地昔布）葯代動力學的作用

帕瑞昔布可快速水解為活性代謝物伐地昔布。臨床研究證實，伐地昔布的代謝主要由細胞色素P450（CYP）3A4及2C9同工酶介導完成。

與氟康唑（主要是CYP 2C9抑製劑）合用時，伐地昔布的血漿暴露水平升高（AUC上升62%，C上升19%）。正在接受氟康唑治療的患者合併使用帕瑞昔布，應降低帕瑞昔布劑量。

與酮康唑（主要是CYP 3A4抑製劑）合用時，伐地昔布的血漿暴露水平升高（AUC上升38%，C上升24%）。但接受酮康唑治療的患者合用帕瑞昔布，無需調整帕瑞昔布劑量。

尚未對酶的誘導作用進行研究。當與酶誘導劑（如利福平、苯妥英、卡馬西平或地塞米松等）合用時，可加速伐地昔布的代謝過程。

帕瑞昔布（或其活性代謝產物伐地昔布）對其它藥物葯代動力學的作用

使用伐地昔布治療（每次40 mg，1日2次，共計7天）可導致右美沙芬（CYP 2D6底物）血漿濃度升高3倍。當帕瑞昔布與主要經CYP 2D6代謝並治療劑量窗狹窄的藥物（如氟卡尼、普羅帕酮及美托洛爾）合用時應密切監測。

伐地昔布治療（每次40 mg，1日2次，共計7天）引起奧美拉唑（CYP 2C19底物，每次40 mg，1日1次）血漿暴露水平升高46%，但伐地昔布的血漿暴露水平不受影響。上述結果提示，儘管伐地昔布不經CYP 2C19酶代謝，但它仍可能是該酶的抑製劑。因此，當帕瑞昔布與已知的CYP 2C19底物（例如：苯妥英、地西泮或丙咪嗪）合用時應予密切注意。

在藥物相互作用研究中，類風濕性關節炎患者每周肌注甲氨蝶呤1次，口服伐地昔布（每次40 mg，1日2次）對甲氨蝶呤的血漿濃度不會產生臨床顯著影響。然而，當上述兩種藥物合用時，仍應對甲氨蝶呤相關的毒性反應進行充分監測。

伐地昔布與鋰劑合用可導致鋰血清清除率及腎臟清除率明顯下降（分別為25%，30%），同時，鋰的血清暴露水平較單獨使用鋰劑治療的患者，在開始帕瑞昔布治療或者調整帕瑞昔布劑量時，應嚴密監測其血清中的鋰濃度。

當伐地昔布與格列本脲（CYP 3A4底物）合用時，前者不影響格列本脲的葯代動力學（暴露水平）及藥效學（血糖及胰島素水平）特性。

注射型麻醉劑：帕瑞昔布鈉40 mg與丙泊酚（CYP 2C9底物）或咪達唑侖（CYP 3A4底物）同時靜注，帕瑞昔布不影響靜注的丙泊酚或咪達唑侖的葯代動力學（代謝與暴露水平）及藥效學（腦電圖、精神運動性測試以及對鎮靜狀態的喚醒）特性。此外，當伐地昔布與咪達唑侖合併用藥時，前者對口服咪達唑侖肝臟內以及小腸內由CYP 3A4介導的代謝過程沒有臨床顯著影響。靜注帕瑞昔布鈉40 mg對靜注芬太尼或阿芬太尼（CYP 3A4底物）的葯代動力學沒有顯著影響。

吸入型麻醉劑：尚未正式進行藥物相互作用研究。帕瑞昔布鈉於術前給葯，在同時使用帕瑞昔布鈉和吸入型麻醉劑（一氧化氮和異氟烷）的患者中沒有發現兩類藥物在藥效學方面有相互作用。

帕瑞昔布過量應用的不良事件報道與帕瑞昔布推薦劑量下所報道的不良事件存在相關性。

一旦發生藥物過量，應予對症處理以及支持治療。血液透析無法從體內清除伐地昔布。由於伐地昔布的高血漿蛋白的結合率，利尿與鹼化尿液的方法也無助於藥物排出。

根據國外文獻報道，帕瑞昔布的療效已經在口腔科、婦科（子宮切除術）、骨科（膝關節與髖關節置換）術后以及冠狀動脈搭橋術后的止痛治療中得到確認。單次靜注或肌注帕瑞昔布40 mg后，7-13分鐘時出現可感知的止痛作用，23-39分鐘時產生具有臨床意義的止痛作用，並於2小時內達到最大效果。帕瑞昔布40 mg的止痛作用與肌注酮咯酸60 mg或靜注30 mg的作用相仿。單次給葯后，帕瑞昔布止痛時間的長短與給藥劑量及疼痛模型有關，範圍在6-12小時甚至更長。

對阿片類藥物用量的降低作用：在一項安慰劑對照、骨科及普外科手術的研究（n=1050）中，患者接受起始劑量40mg、隨後20mg，一日兩次，至少72h 治療，並接受包括患者自控阿片類藥物作為輔助治療的標準化處理。使用帕瑞昔布治療的患者在第2 天和第3 天時阿片類藥物用量分別減少了7.2mg 和2.8mg（分別減少了37%和28%）。阿片類藥物用量減少的同時，患者自發報告阿片類相關癥狀不適有了顯著減少。和單獨應用阿片類藥物相比，聯合應用帕瑞昔布可獲得更多的疼痛緩解。其他手術模型的研究也可觀察到類似的結果。當與阿片類藥物聯合應用時，沒有數據顯示應用帕瑞昔布組總體不良事件發生率低於安慰劑組。

有關胃腸道的臨床研究：在為期7天的短期臨床研究中，在使用帕瑞昔布的青年與老年（≥65歲）健康受試者中，內窺鏡下胃及十二指腸潰瘍和粘膜糜爛的發生率為5-21%。發生率高於安慰劑組（5-21%），然而顯著低於非甾體抗炎葯組（66-90%）。

冠狀動脈搭橋術后安全性研究：除常規不良事件報告外，還進行了2次安慰劑對照的安全性研究，對由獨立專家委員會預先指定事件類別進行分析。在研究過程中，受試者首先接受為期至少3天的帕瑞昔布鈉治療，然後口服伐地昔布，總治療期為10-14天。所有受試者在治療期間均接受標準止痛護理。

受試者在隨機分組前及2項研究過程中均服用低劑量阿司匹林。

第一項冠狀動脈搭橋手術研究是為期14天的雙盲安慰劑對照研究。受試者首先靜脈注射帕瑞昔布鈉（40 mg，1日2次）至少3天，隨後接受伐地昔布（40 mg，1日2次，帕瑞昔布鈉/伐地昔布組，n=311）或安慰劑/安慰劑（n=151）。對9項預先制定的不良事件類別進行評估（心血管血栓栓塞事件，心包炎，充血性心力衰竭的發生或惡化，腎衰竭/功能損傷，上消化道潰瘍，非胃腸道大出血，感染，非感染性肺部併發症，及死亡）。靜注給葯期間和全部研究過程中，帕瑞昔布/伐地昔布組心血管/血栓栓塞事件(心肌梗塞，心肌缺血，腦血管意外，深度靜脈栓塞，以及肺栓塞)的發生率均明顯高於安慰劑/安慰劑治療組（靜注給葯期間分別為2.2﹪和0.0﹪ ；全部研究期間分別為4.8%和1.3%）。帕瑞昔布/伐地昔布組手術傷口併發症（主要是胸骨傷口）發生率增高。

第二項冠狀動脈搭橋手術研究，對4類預先指定不良事件進行評估（心血管/血栓栓塞；腎功能異常/腎衰竭；上消化道潰瘍/出血；手術傷口併發症）。病人在冠狀動脈搭橋術后24小時內被隨機分組：帕瑞昔布/伐地昔布組（帕瑞昔布靜注起始劑量40 mg，隨後靜注帕瑞昔布20 mg Q12H，至少3天，接著口服伐地昔布20 mg Q12H維持治療10天，n=544） ：安慰劑/伐地昔布組（靜注安慰劑，隨後口服伐地昔布，n=544） ；或者安慰劑/安慰劑組（靜注安慰劑，隨後口服安慰劑，n=548）。評估結果表明：帕瑞昔布/伐地昔布治療組（2.0%）心血管/血管栓塞類事件的發生率明顯高於安慰劑/安慰劑組（0.5%，P=0.033）。安慰劑/伐地昔布治療組心血管血栓栓塞事件的發生率高於安慰劑/安慰劑組，但不具有顯著的統計學差異。安慰劑/伐地昔布治療組共發生6例心血管血栓塞事件，其中3例發生在安慰劑治療期間。這些患者沒有接受伐地昔布治療。在所有3個治療組中，預先指定時間發生率最高的是手術傷口併發症，包括深部手術感染及胸骨傷口癒合事件。

治療組和安慰劑組在其它事件類別（腎功能異常/腎衰竭，上胃腸道潰瘍併發症，或手術傷口併發症）的發生率上沒有顯著性差異。

常規手術：大規模骨科/普外科手術研究中（n=1050），患者接受靜注帕瑞昔布治療，起始劑量為40 mg，隨後靜注20 mg Q12H至少3天，再口服伐地昔布（20 mg Q12H）維持治療10天（n=525），或者先靜注安慰劑，隨後口服安慰劑（n=525）。2組在所有安全性資料方面沒有顯著性差異，其中包括上述第二次冠狀動脈搭橋術研究中的4項預先指定的事件類別。

有關血小板的臨床研究：在一系列小型、多次給葯的臨床研究中，給予青年與老年健康受試者帕瑞昔布20 mg或40 mg，1天2次。與安慰劑組相比，帕瑞昔布對血小板聚集或出血沒有影響。在青年受試者中，帕瑞昔布（1次40 mg，1天2次）對阿司匹林介導的血小板功能抑制沒有臨床顯著影響。

1. 藥理作用

帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥物。伐地昔布在臨床劑量範圍是選擇性環氧化酶-2（COX-2）抑製劑，環氧化酶參與前列腺素合成過程。現已存在COX-1和COX-2兩種異構體。研究顯示COX-2作為環氧化酶異構體由前-炎症刺激誘導生成，從而推測COX-2在與疼痛、炎症和發熱有關的前列腺素樣遞質的合成過程中發揮最主要作用。COX-2還被認為與排卵、受精卵植入、動脈導管閉合，腎功能調節以及中樞神經系統的功能（誘導發熱，痛覺及認知功能）有關。此外COX-2還有助於潰瘍癒合。已發現COX-2存在於人體胃部潰瘍組織的周邊，但未確定COX-2與潰瘍癒合之間的相關性。

對血管栓塞的高危患者而言，一些有COX-1抑制作用的非甾體抗炎葯和COX-2選擇性抑製劑之間的抗血小板活性具有臨床顯著差異。COX-2選擇性抑製劑降低組織（包括內皮組織）前列腺素的生成，但對血小板血栓烷素沒有影響。尚未確立上述觀察結果的臨床相關性。

2. 毒理研究

根據臨床前期常規安全性藥理研究或多次給葯毒性研究（劑量相當於人體最大帕瑞昔布暴露劑量的2倍）的結果，帕瑞昔布對人類沒有特殊的風險。然而，在狗和大鼠中進行多次給葯的毒性研究顯示，2種動物對伐地昔布（帕瑞昔布的活性代謝物）的系統暴露水平約為老年人類接受最大推薦劑量（80 mg/天）后系統暴露水平的0.8倍。高劑量帕瑞昔布加重皮膚感染並延遲其癒合，這與COX-2抑制作用相關。

生殖毒性研究方面，帕瑞昔布在沒有毒性作用的劑量也可導致家兔受精卵著床后脫落、吸收以及胎仔體重增長遲滯。帕瑞昔布對雄性或雌性大鼠的生育能力沒有影響。

尚未評價帕瑞昔布對妊娠晚期以及圍產期的影響。哺乳期大鼠單次靜脈注射帕瑞昔布鈉，其乳汁中的帕瑞昔布、伐地昔布以及伐地昔布活性代謝物的濃度與母體血漿中相仿。

尚未評價帕瑞昔布鈉的潛在致癌作用。

帕瑞昔布在靜注或肌注后經肝臟酶水解，迅速轉化為有藥理學活性的物質 —— 伐地昔布。

吸收

帕瑞昔布單次給葯后，在臨床劑量範圍內，以血葯濃度-時間曲線下面積（AUC）以及峰濃度（C）兩項指標代表的伐地昔布的暴露水平近似線性表達。帕瑞昔布1天給葯2次，靜注劑量不超過50 mg及肌注劑量不超過20 mg的情況下，其AUC與C之間呈現線性關係。帕瑞昔布1天給葯2次，在4天內可達到伐地昔布的穩態血葯濃度。

帕瑞昔布鈉單次靜注或肌注20 mg，伐地昔布分別於注射后30分鐘或1小時達到峰濃度。靜脈給葯或肌肉注射給葯，伐地昔布的暴露水平（AUC及C）基本相同。靜注或肌注后，帕瑞昔布的暴露水平基本相同（AUC） ；但肌注后的帕瑞昔布平均C低於靜注后的平均C，這可能與肌注后藥物在血管外吸收較慢有關。由於靜注或肌注帕瑞昔布鈉后伐地昔布的峰濃度基本一致，因此上述差別並無重要臨床意義。

分佈

靜注后，伐地昔布的分佈容積約為55升。血漿蛋白結合率在最高推薦量（80 mg/天）時達到98%。伐地昔布（而非帕瑞昔布）可廣泛分佈於紅細胞內。

代謝

帕瑞昔布在體內快速並幾乎完全地轉化為伐地昔布和丙酸，血葯半衰期約為22分鐘。伐地昔布的消除在肝臟內通過多種途徑廣泛進行，包括細胞色素P450（CYP）3A4與CYP 2C9同工酶代謝以及磺胺葡萄糖醛化（約20%）。已在人體血漿中確認伐地昔布的一種羥化代謝物（經CYP途徑代謝）也具有抑制COX-2作用，它的體內濃度相當於伐地昔布濃度的約10%。由於這種代謝物的濃度較低，因此給予治療劑量帕瑞昔布鈉后，並不期望這種代謝物發揮重要的臨床作用。

消除

伐地昔布主要在肝臟內消除，少於5%的伐地昔布通過尿液以原型形式排泄。尿液中未檢測到帕瑞昔布的原型物質。給葯后，約70%的藥物以非活性代謝物形式經尿液排泄。伐地昔布的血漿清除率（CLp）約為6L/小時。靜注或肌注帕瑞昔布鈉后，伐地昔布的消除半衰期（t）約為8小時。

老年人：在葯代動力學與臨床治療研究中，335例老年患者（65-96歲）接受帕瑞昔布治療。在健康老年受試者中，由於伐地昔布口服表觀清除率降低，導致伐地昔布血漿暴露水平較年輕受試者升高約40%。校正體重后，老年女性受試者的伐地昔布穩態血葯濃度較老年男性高16%。

腎功能損傷：不同程度腎功能損傷的患者靜注帕瑞昔布20 mg后，帕瑞昔布均從血漿中快速消除。由於腎臟消除不是伐地昔布主要的消除途徑，即使在嚴重腎功能損傷或依賴透析的患者中也未發現伐地昔布清除率的改變。

肝功能損傷：中度肝功能損傷並不引起帕瑞昔布-伐地昔布轉換速率或轉換程度的降低。對於中度肝功能損傷的患者（Child-Pugh評分：7-9），由於伐地昔布的暴露水平可升高至正常範圍的2倍以上（+130﹪），故帕瑞昔布的初始劑量應減至常規推薦量的二分之一，且每日最高劑量降至40 mg。目前尚未對嚴重肝功能損傷的患者用藥狀況進行研究，因此不推薦這類患者使用帕瑞昔布。

密閉保存。

配製后的藥液僅供單次使用，不得冷凍或冷藏。

I型玻璃瓶。丁基橡膠瓶塞。

包裝規格：1瓶/盒，5瓶/盒，10瓶/盒。

36個月

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