肝性腦病的診斷與治療

肝性腦病(hepaticencephalopathy，HE)指各種嚴重肝臟疾病所致的代謝紊亂，影響中樞神經系統功能，出現以精神、神經癥狀為主的一種肝腦綜合征。其發病機制迄今未明，一般認為是由於某些代謝毒性物質的生成增多或代謝物質間的比例失衡等多種因素作用的結果。

1、診斷根據患者有嚴重肝病或廣泛門體側支循環，出現一系列神經、精神癥狀，撲翼樣震顫，肝功能異常，血氨升高，腦電誘發電位異常及血漿氨基酸譜的變化等，臨床診斷並不困難。但亞臨床肝性腦病(subclinicalhepaticencephalopathy，SHE)患者，並無意識障礙，工作和生活同常人無異，自我感覺基本良好，常被認為僅處於肝硬化代償期，僅部分患者有性格、行為改變，或晝夜睡眠顛倒，診斷常依靠特殊檢測手段，臨床上易致漏(誤)診，給患者及社會帶來潛在危險。SHE特殊診斷方法主要有：

1．1心理智能檢測包括語言試驗、行為試驗、順序連接試驗及連續反應時間試驗等，以檢測患者知識廣度、理解力、抽象概括能力、注意力、機械記憶力及聲光反應能力等。

在眾多的檢測方法中，韋氏成人智力表為國內外HE研究者所熟知。該表分為語言表、操作量表2項。語言量表有常識、理解、算術、兩物相似、數字廣度、辭彙等6個檢測項目；操作量表有數字元、填圖、木塊圖、圖片排列、圖像組合等5個檢測項目。國內量表規定以90分為臨界值，低於90分鐘為異常。

目前，多主張選靈敏度和特異性較高、能較全面反映整體水平的幾項結合起來評定。其中，數字連接試驗(NCT)A和B、數字符號試驗、連線試驗及Serial-Dotting試驗等對診斷SHE特異性較高，業經第11屆世界胃腸病大會HE專題討論會推薦為標準檢測方法。而數字元號試驗、木塊圖試驗和NCT等是公認的對SHE診斷價值較高的檢測方法，且廣為應用。

1．2腦電誘發電位檢測包括腦幹聽覺誘發電位、視覺誘發電位及體表誘發電位，是中樞神經系統對聲、光、電刺激后，患者的電活動度經計算機疊加技術處理的圖形，能客觀反映被檢查者興奮性突觸后電位和(或)抑制性突觸后電位等的異常，對SHE診斷、療效觀察等方面的應用明顯優於常規腦電圖檢查，其中又以P300聽覺誘發電位的敏感性最高。上述檢測方法中，心理智能檢測易受被檢測者文化程度、年齡、性別、職業等因素的影響，而腦電誘發電位對額葉，尤其是額前區病變的檢測常呈陰性。因此，臨床上常同時作心理智能和腦電誘發電位二項之一或二項均異常者診斷為SHE。

1．3其他檢查腦電圖非HE的特異檢查。但隨患者昏迷加深，腦電圖中α波節律變慢，θ波逐漸增多，出現δ波，呈現較特異的三相波，提高了HE診斷的可靠性、敏感性，而δ/α及θ/α指數增加，對SHE的判定、療效觀察等有一定的價值。Kircheis等評估臨界閃爍光頻率(CFF)對SHE的診斷價值，發現健康人、無HE癥狀的肝硬化患者CFF明顯降低，與0期HE患者比較，CFF對SHE的敏感性為55%，特異性為100%，認為CFF是一種敏感性高、簡單可靠的定量檢測SHE的新方法，且不受被檢者職業、文化程度、年齡等的影響，可用於SHE的診斷和療效的監測，但CFF易受興奮劑或鎮靜劑及疲勞因素的干擾。

另外，代償狀態良好的非酒精性肝硬化患者，CT檢查可見腦的形態異常，前腦皮質萎縮和水腫，且與智能損害程度及血漿蛋白倒置等相關；MRI檢查時T1加強像見腦基底節及白質呈瀰漫性高信號，與門靜脈側支循環的形成相關；質子磁共振波譜示：谷氨醯胺/谷氨酸鹽峰增加，同時肌酐-肌醇膽鹼信號減弱。但上述異常改變的原因及其與SHE的關係尚待闡明。

2治療SHE治療意義在於早期診斷和儘早治療，以避免工作、生活中可能發生的意外。治療手段包括調整飲食，以植物性蛋白或動物混合性蛋白飲食結構為主，必要時應用支鏈氨基酸；給予非吸收性二糖如乳果糖，以保持腸道通暢；治療原發病等。

HE無特異性治療方法，目前仍以綜合治療為主。

2．1消除誘因、防止併發症上消化道出血、急性感染、低鉀性鹼中毒、水和電解質紊亂等是HE的重要誘因和常見併發症，治療過程中須仔細尋找，並及時處理和預防。另外HE患者常有嚴重肝病，對藥物清除能力下降，而大腦對其敏感性增加。因此，原則上禁用嗎啡及其衍生物、副醛、杜冷丁等強鎮靜劑，如患者有煩躁不安或有抽搐，可減量使用(常量的1/3-1/2)安定、東莨菪鹼等，避免醫源性HE。

2．2減少腸源性毒物來源、生成及吸收

2．2．1飲食管理已有意識障礙的患者，禁食蛋白質，給予葡萄糖、複合支鏈氨基酸製劑、新鮮血等，每日給予5022kJ(1200kcal)的熱量，維持基本營養，降低分解代謝。常規補充營養的方法是經胃管或靜脈通道給予。Lee等報道，在內鏡下經鼻、胃在空腸置管是HE患者更理想的經腸營養給予方法，可有效預防意識障礙或昏迷患者因進食或鼻飼所引起的窒息、吸入性肺炎等。神志清楚者逐漸增加蛋白質的含量，達1.0-1.5g(kg·d)，以達正氮平衡，利於肝功能恢復，增加肌肉攝氨。飲食以碳水化合物、蛋白質為主，輔以足量的維生素及微量元素。富脂飲食延緩胃排空，宜少用或不用。植物蛋白質含蛋氨酸、芳香氨基酸及產氨氨基酸少，能保持大便通暢，調整腸道菌叢，減少氨的生成。鋅是尿素肝腸循環的重要輔酶，肝硬化患者儲備不足，適量補鋅(醋酸鋅)，可促進血氨合成尿素，降低HE患者血氨濃度。

2．2．2清潔腸道，降低腸腔內pH值清潔腸道、抑制腸道菌群、降低腸腔內pH值是減少腸道內氨、胺等毒性代謝產物產生與吸收的重要措施。口服輕瀉劑如乳果糖、山梨醇、大黃(以每日排便2-3次為宜)可有效清除腸道積血，通便。酸性液(pH5.5-6.0，500-600mL)清潔灌腸后，應變換體位，使灌腸液到達右半結腸，儘可能降低血氨濃度。但HE患者多伴有門靜脈高壓性腸病，酸性灌腸液濃度應用不當或頻繁使用，有加重腸粘膜損害之虞。

乳果糖是人工合成的含酮雙糖，在小腸內不被雙糖酶分解，吸收率<0.4%，在結腸內分解為乳酸和醋酸，減少腐敗，增加發酵，可使右半結腸內pH值降至5.5，減少氨、胺、硫醇等物質的生成和吸收，並促進腸道乳酸菌生長，改變腸道菌群，使氨進入細菌蛋白質內，從而改善癥狀，是目前公認治療HE的一線藥物，可使臨床癥狀和腦電圖均得以改善。

乳梨醇為近年新開發的第三代乳果糖製劑，起效比乳果糖早，療效、適應證與乳果糖相仿。

Miya為一種厭氧芽胞桿菌抑製劑，它與雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌共生，並促進其發育，同時能抑制葡萄球菌、克雷伯桿菌、綠膿桿菌、念球菌、變形桿菌等有害菌生長，可使腸道保持弱酸性而不腐敗，減少氨、硫醇、吲哚及內毒素等物質的生成和吸收。

2．2．3抑制腸道菌叢新黴素口服或1%溶液灌腸，可抑制厭氧菌和類桿菌的生長，減少內源性氨的生成，但長期使用影響腸粘膜對營養物質的吸收，引起葡萄球菌腸炎、腎及前庭神經的損害。亦可用卡那黴素、慶大黴素口服或灌腸，或替硝唑口服。

2．2．4根除Hp治療HE患者是否需要根除Hp治療仍有爭議。Hp感染與肝硬化無關，但可使患者血氨升高，促進HE的發生和發展。但Vasconez等認為根除Hp治療並不能明顯改善患者神經、精神狀態和降低血氨水平。

2．3促進有毒物質的代謝清除(降血氨藥物)谷氨酸與氨結合生成谷氨醯胺，可降低血氨濃度。臨床上常用藥物為谷氨酸鈉、谷氨酸鉀，但療效尚不確定。氨在肝內經鳥氨酸循環合成尿素。Stauch等證實經口服或靜脈補充鳥氨酸循環的底物如鳥氨酸、天門冬氨酸，可降低門體分流的HE患者血氨濃度，明顯改善其臨床癥狀。

2．4維持內環境穩定水電解質、酸鹼平衡紊亂是HE重要誘因，又是其嚴重的併發症，而HE患者常有嚴重的肝病如肝硬化、暴發性肝功能衰竭及肝腎綜合征等。因此，維持水電解質、酸鹼平衡治療較棘手，且無定式可循。

HE患者常見低鉀、低氯性鹼中毒，而低鈣、低鎂血症也不少見。HE終末期則以高鉀血症、代謝性酸中毒及稀釋性低鈉血症多見。鎂離子是細胞膜Na+-K+-ATP酶的激活因子，鎂離子缺乏時，鈉離子內流，細胞內鉀離子外溢，引起細胞內低鉀；同時血鈣向骨骼轉移，引起低鈣血症。因此，單純補鉀不易糾正低鉀血症，單純補鈣也不能持久糾正低鈣血症。臨床上需嚴格參照患者尿量，適量補充鉀離子，並同時補鎂(常用門冬氨酸鉀鎂或硫酸鎂)，補充鈣離子常用葡萄糖鈣或谷氨酸鈣。

稀釋性低鈉血症的處理，以限制水入量為主，多用滲透性利尿劑如甘露醇，排水多於排鈉。

高鉀血症及代謝性酸中毒多見於腎功能衰竭的少尿或無尿患者，行血液透析治療，效果明顯。

2．5影響神經傳導類藥物

2．5．1γ-氨基丁酸是中樞神經系統主要抑制性神經遞質，貯存於突觸前神經元囊泡內，無生物活性，與突觸后神經元膜面的特異性受體結合后，抑制中樞神經傳導。苯二氮卓是突觸后膜受體的配體之一。近年，Barbaro等靜脈應用苯二氮卓的拮抗劑氟馬西尼治療560例HE患者，臨床癥狀緩解率(15%)明顯高於安慰劑治療的對照組(3%)，且對癥狀較重的患者易於起效，靜脈給葯患者耐受良好。

2．5．2溴隱亭理論上溴隱亭能競爭性取代假性神經遞質，刺激多巴受體，擴張血管，增加腦血流量，有利於恢復HE患者的神志，臨床觀察溴隱亭與傳統治療相比，療效並無明顯差異。

2．5．3補充支鏈氨基酸其意義在於糾正支鏈氨基酸/芳香氨基酸失衡，明顯減少進入腦內的芳香氨基酸，降低假性神經遞質對大腦的抑制作用，糾正負氮平衡，促進蛋白質合成或貯存，提高血漿蛋白含量，改善患者營養，利於患者肝功能恢復。臨床上以3種支鏈氨基酸組成的製劑或3種支鏈氨基酸加谷氨酸、天門冬氨酸、鳥氨酸組成的複合製劑，對糾正氨基酸失衡效果較好。

2．6其它治療

2．6．1抗病毒治療肝炎病毒與HE發病機制並無直接關聯，抗病毒治療在於積極治療HE的原發病，主要適宜於肝炎病毒感染所致暴發性肝功能衰竭的早期患者。臨床用藥種類較多，干擾素和拉米夫定是目前公認的療尚好且作用穩定的藥物。

2．6．2促進細胞再生促肝細胞生長因子能增加肝巨噬細胞功能，促進肝細胞DNA合成，適宜於重症肝炎和HE的治療。

2．6．3介入治療脾胃或胃腎等側支循環與偶發性HE或慢性複發性HE發病有關。Sakurabayashi等應用介入技術封閉分流的血管，能降低HE的複發率，且不增加曲張靜脈出血的危險性。

2．6．4人工肝是指具有肝臟功能的體外裝置或方法。是藉助非藥物治療手段或裝置，初步糾正由於肝功能衰竭所產生的嚴重代謝紊亂，清除所以積蓄的各種毒性物質，使病變的肝臟儘快恢復，為進一步治療創造條件。非生物性人工肝對肝功能衰竭併發HE患者的臨床癥狀有明顯的改善作用。我國人工肝研究總體水平尚處於非生物人工肝階段，但研究和應用前景廣闊。

2．6．5肝移植國外學者認為對有適應證的患者，行肝移植是慢性HE理想的治療手段，我國此類研究報道尚少。

2．6．6其它常用的非特異性基礎治療包括能量合劑/極化液，新鮮血製品/白蛋白製劑、多種維生素及人胎肝細胞懸液等，有利於減輕肝細胞的損傷，或促進已損傷的肝細胞修復和再生。