注射用鹽酸曲馬多

藥理作用

鹽酸曲馬多為中樞性止痛藥，其作用機制目前尚不十分明確。動物試驗結果提示，至少存在兩種互補的作用機制，即曲馬多及其代謝產物M1與μ-阿片受體結合；曲馬多能微弱地阻斷去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取。曲馬多本身與阿片受體親和力較低，其去甲基代謝產物M1則與阿片受體有較高的親和力。在動物模型中，M1的鎮痛作用為曲馬多的6倍，M1與μ-阿片受體的結合比曲馬多的強200倍。在多個動物試驗中，曲馬多的鎮痛作用僅部分被阿片受體拮抗劑納洛酮所阻斷。曲馬多和M1的鎮痛作用與其在人體血漿內的濃度呈正比。與其他一些阿片類鎮痛葯相同的是，曲馬多在體外還可以抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取。上述兩種機制也可能單獨發揮出鎮痛作用。本品給葯后約1小時內開始出現鎮痛作用，2～3小時左右作用最強。

除鎮痛作用外，本品與阿片相似，還可以使患者出現眩暈、嗜睡、噁心、便秘、出汗及瘙癢等癥狀，但在治療劑量下，曲馬多的呼吸抑制作用小於嗎啡。與嗎啡相比，曲馬多不引起組胺的釋放。在治療劑量下，本品對患者的心率、左心室功能和心臟指數無影響，也未見引起患者的體位性低血壓。

毒理研究

遺傳毒性：Ames試驗、CHO/HPRT哺乳動物細胞試驗、小鼠淋巴瘤試驗（無代謝活化劑）、小鼠顯性致死試驗、中國倉鼠染色體畸變試驗，以及小鼠和中國倉鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。存在代謝活化劑的小鼠淋巴瘤試驗和大鼠微核試驗結果均為弱陽性。對上述試驗的總體評價結果提示，曲馬多對人體無明顯的遺傳毒性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別經口給予曲馬多50mg/kg和75mg/kg，動物的生育力未出現明顯異常。

妊娠小鼠、大鼠和家兔分別給予曲馬多（劑量為人用最高劑量的3～15倍或更高），動物出現毒性反應，同時也出現胚胎毒性和胎仔毒性。但在上述劑量下，未產生致畸作用。在妊娠動物無毒性反應的劑量下，未出現胚胎毒性。妊娠小鼠、大鼠和家兔多種給葯途徑給予曲馬多（小鼠 140mg/kg、大鼠 80mg/kg、家兔300mg/kg），均未見與藥物相關的致畸作用。妊娠動物出現毒性反應時，動物胚胎和胎仔毒性主要表現為胎仔重量和骨骼骨化程度下降、肋骨數量增加、大鼠仔鼠出現短暫的發育延遲或行為學相關參數異常。僅有一項研究報道，給予家兔曲馬多300mg/kg（此劑量下妊娠動物可出現嚴重的毒性反應）可導致胚胎和胎仔死亡。

圍產期試驗中，雌性親代大鼠經口給予曲馬多50mg/kg或更高劑量時，其子代體重下降。80mg/kg（人用最大劑量的6～10倍）劑量下，子代幼鼠哺乳期初期的存活率下降。雌性親代大鼠給予曲馬多8、10、20、25和40mg/kg時，其子代無毒性反應出現。但在上述劑量下，親代動物均出現毒性反應。只有在更高劑量時，子代動物才會出現毒性反應，此時親代動物的毒性反應更加嚴重。

致癌性：小鼠致癌試驗中觀察到鼠類常見的肺癌和肝癌的發生率略微升高，有統計學意義，尤其是出現在老齡小鼠（連續約2年經口給予曲馬多30mg/kg），但此結果並不能提示曲馬多對人體具有致癌危險性。大鼠致癌性試驗中未出現上述結果。

給狗和大鼠重複口服曲馬多和腸道外給葯6到26周，給狗口服給葯12個月，血液學、臨床化學和組織學研究沒有發現任何與藥物有關的改變。只是在遠遠超過治療範圍的劑量下才出現中樞神經表現：坐立不安、流涎、驚厥和體重增長減緩。大鼠和狗分別能耐受20mg/kg和10mg/kg體重的口服劑量，狗能耐受20mg/kg體重的直腸劑量而沒有任何反應。

據文獻報道，口服後有90%的鹽酸曲馬多被吸收。無論是否與食物同時吸收，鹽酸曲馬多的絕對生物利用度為70%。鹽酸曲馬多的吸收值與可測到的非代謝原藥量的差異是由低首過效應引起的。口服后首過效應的最大值為30%。

以液體形式口服100mg鹽酸曲馬多后1.2小時達到血漿藥物峰值。Cmax為309±90ng/ml。同樣劑量以固體形式口服后2小時達到血漿藥物峰值。Cmax為280±49ng/ml。鹽酸曲馬多的組織親和性高（Vd=203±40L）。血漿蛋白結合率為20%。

鹽酸曲馬多可穿過血腦屏障和胎盤屏障。

無論以何種方式給葯，其清除半衰期t1/2β約為6小時。在大於75歲的老年人中，清除半衰期延長，延長因子約為1.4。

鹽酸曲馬多及其代謝產物幾乎完全經腎排出。給藥劑量的總放射活性的90%由尿排出。在肝腎功能受損的病例中其半衰期稍微延長。

在治療劑量範圍內，其葯代動力學為線性。其血漿濃度與止痛效果間的關係是劑量依賴性的，但這種關係在個體間變化較大。血漿濃度為100-300ng/ml通常是有效的。

抑制曲馬多生物轉化中涉及到的一種或兩種同工酶CYP3A4和CYP2D6，可影響曲馬多或其代謝產物的血漿濃度。至今，尚無有臨床意義的相互作用的報道。

最常見的藥物不良反應是噁心和眩暈，兩者都出現在超過10%的患者身上。

心血管不良反應

不常見（<1%）：心血管調節方面（心悸，心率不齊，體位性低血壓或心源性虛脫），尤其在患者精神緊張或靜脈給葯時可能出現。

罕見（<0.1%）：心動過緩，血壓升高。

中樞和外周神經系統異常

很常見（>10%）：眩暈。

常見（1-10%）：頭疼，精神不振。

罕見（<0.1%）：食慾改變，感覺異常，寒戰，呼吸抑制，癲癇樣驚厥。

如果明顯超過推薦劑量或同時服用其他中樞抑製藥物，可能發生呼吸抑制。

癲癇樣驚厥主要發生在曲馬多大劑量用藥或與其他能降低驚厥閾值的藥物一起使用時。

精神異常

罕見（<0.1%）：幻覺，睡眠紊亂和夢魘。

曲馬多用藥后發生精神副作用在強度和性質上有很大的個體差異（依個體和用藥時間而定）。這些包括情緒改變（通常是興奮，偶見焦慮），活動改變（通常是抑制，偶見增強）以及認知及感覺能力改變（如決策，感覺障礙）。

視覺異常

罕見（<0.1%）：視力模糊。

呼吸系統異常

有報道與哮喘加重相關，但未找到因果關係。

胃腸道異常

很常見（>10%）：噁心。

常見（1-10%）：嘔吐，便秘，口乾。

不常見（<1%）：乾嘔，胃腸道刺激（胃部壓迫感，胃脹氣）。

皮膚及其附件異常

常見（1-10%）：出汗。

不常見（<1%）：皮膚反應（如瘙癢，皮疹，風疹）。

肌肉-骨骼系統異常

罕見（<0.1%）：運動無力。

肝膽系統異常

有個別散發病例報道肝酶升高，與使用曲馬多有一過性關聯。

泌尿系統異常

罕見（<0.1%）：排尿異常（排尿困難和尿瀦留）。

全身

罕見（<0.1%）：過敏反應（如呼吸困難，氣管痙攣，哮鳴音，血管神經性水腫）；戒斷癥狀，和阿片撤葯過程中相同，可能出現易激動，焦慮，神經過敏，失眠，運動機能亢進，寒戰和胃腸道癥狀。

1．對本品中任何成份過敏者禁用。

2．酒精、安眠藥、鎮痛葯或其他作用於中樞神經系統藥物引起的急性中毒患者禁用。

3．本品不宜用於正在接受單胺氧化酶抑製劑治療或在過去14天內已服用過上述藥物的患者。

4．嚴重腦損傷、意識模糊、呼吸抑制患者禁用。

1. 用於腦損傷，代謝性疾病，酒精或藥物戒斷，中樞神經系統感染患者使用應考慮可能增加癲癇發作的危險性。

2. 肝、腎功能不全者、心臟疾患酌情減量或慎用。

3. 當使用超過推薦的日使用劑量的上限（400mg）時有出現驚厥的危險，合併應用能降低痙攣閾值或其本身可誘發驚厥的藥物（如抗抑鬱劑，神經阻滯劑等）時出現驚厥出現的危險性增加。

4. 與中樞神經系統抑製劑（如酒精，麻醉藥品，酚噻嗪類葯，鎮靜催眠藥物等）合用時需減量。

5. 長期使用不能排除產生耐藥性或藥物依賴性的可能。禁止作為對阿片類有依賴性病人的代替品，因不能抑制嗎啡的戒斷癥狀。

6. 有藥物濫用或依賴性傾向的病人不宜使用。

7. 本品有可能影響病人的駕駛和機械操作能力，尤其是與酒精同時服用時更為嚴重。

8. 本品有縮瞳作用，用於顱高壓患者時可能掩蓋部分體征。

9. 突然撤葯可能導致戒斷癥狀（如：焦慮，出汗，失眠，寒戰，疼痛，噁心，震顫，腹瀉，上呼吸道癥狀，立毛，幻覺等）建議緩慢減葯。

10. 如果本品在有效期前出現渾濁，有肉眼可見微粒，變色或者通常為無色澄明的液體發生其他形式的變化，不得使用。

1．本品與選擇性五羥色胺再攝取抑製劑(SSRI),三環類抗抑鬱劑(TCA)，單胺氧化酶抑製劑(MAO)，抗精神病藥物合用時能增加癲癇發作的危險性.

2．與乙醇、鎮靜劑、鎮痛葯或其他精神藥物合用會引起急性中毒。

3．本品與中樞神經系統抑製劑（如地西泮）合用時應適當減量。

4．與巴比妥類葯合用時可延長本品的作用時間。

5．已證明本品不能與下列注射劑配伍使用：雙氯芬酸、消炎痛、保泰松、安定、氟硝基安定和硝酸甘油。

6．同時使用或用藥前使用醯胺咪嗪會導致鎮痛效果及藥物有效作用時間的降低。

7．不建議與曲馬多激動劑/拮抗劑（如丁丙諾啡、納布啡、噴他佐辛）同時使用，因為這種情況下理論上會削弱激動劑的鎮痛作用。

8．有報道5-羥色胺綜合症的散發病例與曲馬多和其他5-羥色胺能藥物比如選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑一起使用有關。停用5-羥色胺能通常迅速改善。藥物治療依癥狀的性質和嚴重程度而定。

9．曲馬多與香豆素衍生物（如華法林）一起使用要小心，因為有報道有些患者INR和淤斑會增多。

1．過量的典型癥狀：意識紊亂、昏迷、全身性癲癇發作、低血壓、心動過速、瞳孔擴大或縮小、呼吸抑制甚至呼吸驟停。

2．上述癥狀可以通過使用阿片受體拮抗劑（如：納洛酮）對抗，因其作用時間較鹽酸曲馬多短，應注意小量多次給葯。另外，可酌情採取，氣管插管、人工呼吸等。發生驚厥時，可考慮給苯二氮卓類葯。

3．血液透析或過濾可從血清中清除極少量的曲馬多，因此，僅用血液透析或過濾的方法不適合用於曲馬多急性中毒的解毒治療。

4．排空胃內容物有益於去除任何一種尚未吸收的藥物，特別當服用了緩釋製劑時。

本品主要成份為鹽酸曲馬多，其化學名稱為：（±）-E-2-[（二甲氨基）甲基]- 1-（3-甲氧基苯基）環己醇鹽酸鹽。

分子式：C16H25NO2 HCl 分子量：299.84

本品為白色疏鬆塊狀物或粉末，有引濕性。

本品僅用於肌肉注射，用量視疼痛程度而定。除另有醫囑外，本品的用法和用量如下：

單次劑量：成人及12歲以上者：肌肉注射：50～100mg 。

每日劑量：一般情況下每日曲馬多總量400mg已足夠，但在治療癌性疼痛和重度術后疼痛時可使用更高的日劑量。

肝腎功能不全者：肝腎功能受損的病人，曲馬多的作用時間可能延長，應延長給葯時間。

療程：本品的療程不應超過治療所需。如因疾病性質和嚴重程度需長期應用本品，應定期作仔細檢查（必要時中斷療程）以決定進一步用藥程度及是否繼續用藥。

用於癌症疼痛，骨折或術后疼痛等各種急、慢性疼痛。

遮光，密閉保存。

西林瓶裝，0.1g/瓶×1瓶/盒、 0.1g/瓶×2瓶/盒、0.1g/瓶×5瓶/盒、 0.1g/瓶×6瓶/盒、0.1g/瓶×10瓶/盒。

暫定18個月。