慢型克山病

克山病的病因尚不清楚，有關的病因學說多達10餘種，根據大量的現場調查和實驗分析，多數學說已被淘汰，

克山病病因研究集中在生物地球化學病因和生物病因兩大方面。

1、生物地球化學病因研究認為，病區特定的自然環境與克山病發病有關，環境中化學物質通過水土-食物鏈作用於人體，因此研究包括兩個方面：一為中毒學說(包括鋇、水中腐殖酸、亞硝酸鹽等)，二為飲食中化學物質(硒、鎂、鉬)缺乏或失衡學說。

2、生物病因研究認為單純低硒等因素不能完全解釋克山病的流行規律，有些特點卻符合生物因子感染特徵，如從克山病心肌組織中可分離到多株病毒，其中有柯薩奇B組病毒。血清學研究結果也表明約有1/3的急型和67.9%的亞急型克山病患者雙份血清柯薩奇B組病毒中的抗體呈4倍增高，用分離到的柯薩奇B組病毒接種低硒乳鼠導致的心肌病變，損傷程度和病變檢出率也顯著高於正常硒組。病毒對心肌的損傷除病毒的直接溶細胞作用外，並可誘發細胞毒性T細胞、B細胞、T輔助細胞增生旺盛，所以生物病因研究認為克山病的發病可能以低硒為基本因素，部分病例在有柯薩奇B組病毒感染時即可發病，而且由此引發的自身免疫反應又進一步加重了心肌損害。

1、發病機制

(1)生物地球化學病因：該理論認為，克山病的病因存在於病區水土之中，通過食物鏈作用於人體，通過氨基酸、維生素和微量元素缺乏或失衡，引起心肌損害而致病。

①內外環境低硒：內外環境低硒與克山病的發生密切相關。大量研究表明，克山病均發生在低硒地帶，病區糧食中硒含量明顯低於非病區，頭髮和血液中硒含量明顯低於非病區居民，顯示病區內外環境中硒含量不足。通過黑龍江、陝西、四川等地逾10萬人口服亞硒酸鈉預防克山病的試驗，發現補硒對預防急型和亞急型克山病的發病有顯著效果。此外，克山病人和病區人群存在以低硒為中心的代謝改變，如病人及病區人群組織和血液中谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)含量明顯低於非病區人群；血漿脂質過氧化物(MDA)、遊離脂肪酸(FFA)等成分明顯高於非病區；病人紅細胞中自由基含量及血紅蛋白氧化率顯著高於非病人，病區兒童亦高於非病區兒童。但低硒不能完全解釋克山病的所有流行特徵，如並非所有低硒地區都有克山病發生；雖然病區普遍低硒，但發病僅占居民的一小部分；病區硒水平並不隨克山病的年度和季節多發而相應改變；同一病區的病兒和非病兒，頭髮中硒和血液中硒沒有明顯的差異等。因此，硒缺乏是克山病發病極其重要的地區性因素，但並非惟一因素。

②維生素E(VE)缺乏：VE各組分中抗氧化作用最強的α-生育酚(α-TOCO)在病區糧中的含量普遍低於非病區，同時還證實病區人群(包括克山病患者和健康人)血漿中α-toco和VE的總量均顯著低於非病區健康人，病人紅細胞膜中的α-toco和VE的總量亦明顯低於非病區正常人，表明克山病病人普遍處於低VE狀態。病區糧中多不飽和脂肪酸(PUFAs)水平普遍高於非病區，α-toco(mg)與PUFAs(g)的比值普遍低於非病區，而生物體內的PUFAs有賴於VE的保護，提示病區人群可能存在α-toco的相對不足，從而進一步降低機體的抗氧化能力。

③蛋白質和氨基酸：病區居民動物性和植物性蛋白質的攝入量明顯低於非病區；病區糧食中必需氨基酸含量低於非病區。病區人群血漿中含硫氨基酸(S-AA)如蛋氨酸缺乏，使得從膳食中攝入的硒蛋氨酸替代蛋氨酸參與蛋白質合成，導致硒不能發揮其應有的生理功能。S-AA還是谷胱甘肽的前體，其攝入不足將導致谷胱甘肽合成減少，後者不僅是GPX反應的特異底物，而且本身就是一種自由基清除劑。由此可見，低硒、S-AA攝入不足和低VE均可導致機體抗氧化能力下降。

④膳食高錳：既往研究表明，多數低硒地區，內外環境存在相對高錳現象。實驗表明，當蛋白質供應不足時，外源性錳可在體內蓄積，導致硒排出加劇，組織硒含量下降，影響細胞尤其是紅細胞和心肌的抗氧化能力。而貧硒與富錳相組合，並相互影響，可進一步降低心肌的抗氧化能力，加重心肌損害。

⑤膳食低鈣：病區居民膳食單一，鈣攝入不足特別明顯。動物實驗發現，低鈣可加重低硒導致的心肌壞死，因此膳食低鈣亦可能在克山病複合致病因素中具有重要作用。這可以解釋為何克山病多發生於需鈣量大的生育期婦女和生長期兒童。

(2)生物病因：

①腸道病毒：從克山病患者血液和死者心肌組織及其他臟器中可分離出多種病毒，如柯薩奇病毒A9、B1、B2、B3、B4等型，埃可病毒第12型，腺病毒第7型等。血清學調查發現，克山病患者腸道病毒中和抗體陽性率遠高於非病區對照組，僅柯薩奇B組病毒中和抗體的陽性率就高達68.6%～90%，並發現約1/3的亞急型、急型病人抗體效價呈4倍增長，患兒血清中柯薩奇病毒IgM陽性率高達69.4%，表明大部分克山病患者有新近發生的腸道病毒感染。中國用原位核酸雜交和套式聚合酶鏈反應等技術，發現各型克山病心肌標本中均有腸道病毒RNA存在，陽性率分別為85.7%和90%。這些研究結果提示，要重視腸道病毒，特別是柯薩奇B組病毒感染在克山病發病中的作用。國外動物實驗研究表明，在缺硒和低VE情況下，小鼠更易感染柯薩奇病毒。在柯薩奇病毒感染、低VE條件下的心肌，可見其病變更嚴重；通常不引起心肌炎的良性毒株CVB3/0也在低VE的小鼠中引起心肌病變；同時從其心肌中分離得到的病毒，經細胞傳代接種至已補充VE的小鼠時，亦能引起明顯的心肌損傷，表明在低VE條件下良性CVB3/0可能發生了表型轉變。缺硒亦有類似情況，如將從缺硒鼠心肌分離所得的CVB3與良性CVB3/0進行核苷酸序列對比分析，發現有6處(第234，788，2271，2438，3324，7334位)核苷酸發生了點突變，而這些突變與已知的致心肌炎病株CVB3/20、CVB3/M1的核苷酸序列相一致。此外，硒蛋白如GPX，不僅高等生物細胞可合成，CVB3也可編碼。而GPX的部分氨基酸序列與CVB3同源，與衣殼蛋白VP3可形成融合蛋白。前述缺硒或硒蛋白酶基因敲除后CVB3/0的突變位點就有一個位於該區域。因此，有人推測，突變株致病可能也與此GPX融合蛋白的功能失活有關。

②串珠鐮刀菌素：有人從病區糧中提取出串珠鐮刀菌素，並推測糧食污染串珠鐮刀菌素為克山病病因。但是，串珠鐮刀菌在克山病病區和非病區均有分佈，且都不是優勢菌；該菌在不同糧食種類之間污染的差別大於病區與非病區同種糧食間的差別；其污染分佈與克山病的地區性分佈亦不相吻合；串珠鐮刀菌素的毒性與染毒對象的硒營養狀態無關；補硒或補充VE對串珠鐮刀菌素的毒性沒有抑制或減輕作用，與硒預防克山病的實踐不符；在串珠鐮刀菌素所致的心肌損害中未見類似克山病的心肌酶學和病理改變。所以，串珠鐮刀菌素在克山病病因中的作用有待進一步探討。總之，克山病是一種由複合致病因素引起的地方性心肌病，其基本病因是由於生物地球化學因素與膳食營養因素疊加，造成低硒以及與之密切相關的VE(α-生育酚)攝入不足等。低硒、低VE普遍作用於病區人群，通常只引起心肌代謝障礙或潛在的亞臨床損害，要造成心肌急劇壞死和臨床發病，還得有一些誘發因素(條件因素)參與作用。這些因素並不存在明顯的地區性差異，但能對克山病的臨床發病、年度多發、季節多發發揮重要影響，如柯薩奇病毒感染是一種重要的條件致病因素。

2、病理大量屍檢證實，中國東北、華北、西北及西南各病區的各型克山病的病變特徵基本一致，是以心肌細胞線粒體損害為主的代謝性心肌病變。肉眼觀心臟呈肌原性擴張，心室向兩側普遍擴張，嚴重者呈球形，心室壁常不增厚。切面見心肌實質有互相交織的變性、壞死及纖維化病灶。心內膜有斑片狀增厚，20%的病人有附壁血栓及肺、腦、腎、脾、腸系膜和末梢血管栓塞。心臟瓣膜及冠狀動脈基本正常。光鏡下，可見心肌細胞瀰漫性變性和灶狀壞死，以左心室及室間隔多見，且程度較重，而右心室較輕；心室比心房重；心室內、中層比外層重；急型克山病心內膜下心肌壞死可達95%，但兒童心室中、外層病變比心內膜重。心肌病灶與冠狀動脈的逐級分支密切相關，在兒童亞急型者更明顯。心肌細胞呈顆粒樣變性，其內可有大小不等的空泡變性，或可呈排列整齊的脂肪變性所致的心肌壞死。同一病變中，凝固性及溶解性壞死可混合存在，其中急型重症以凝固性壞死為主，而亞急型則以溶解性壞死為主，常伴有不同程度的繼發性炎症反應。病變可侵犯傳導系統，以雙側束支尤其是右束支病變更嚴重。電鏡主要可見線粒體腫脹、增生，線粒體嵴破壞、心肌細胞外膜系統損害和毛細血管內皮損傷。結合組織化學分析，可見此種病理變化與心肌細胞的氧化、還原代謝系統障礙有關。因此有人認為本病是一種以心肌細胞線粒體損害為主要特徵的原發性代謝性心肌病(心肌線粒體病)。應用心內膜心肌活檢術，對潛在型和慢型克山病心肌行電鏡觀察發現，心肌細胞的膜系統有明顯改變，內質網、T管、閏盤擴張，線粒體增生、異型，肌原纖維異常分支以及微小的肌溶解和間質纖維化等。應用分子生物學技術，在心肌病灶周圍或散在分佈有凋亡之心肌細胞，提示心肌細胞凋亡也參與了心肌損害的發生與發展。除心肌外，其他臟器如骨骼肌、肺臟、胰腺、甲狀腺等多為淤血性改變。

診斷：

1、診斷標準(1995年修訂)具有克山病發病特點，並具備以下任何一條或其中一項表現又能排除其他疾病：

(1)心臟擴大。

(2)慢性心功能不全。

(3)心律失常：多發性室性期前收縮(每分鐘6次以上，運動后增加)；心房顫動；陣發性室性或室上性心動過速。

(4)奔馬律。

(5)腦或其他部位栓塞。

(6)心電圖改變：房室傳導阻滯；束支傳導阻滯(不完全性右束支傳導阻滯除外)；ST-T改變；Q-T間期明顯延長；多發或多源性室性期前收縮；陣發性室性或室上性心動過速；心房顫動或心房撲動；P波異常(左、右房增大或雙側心房負荷增大)。

(7)X線所見心臟擴大。

(8)超聲心動圖：左心房、左心室內徑擴大；射血分數(EF%)常降至40%以下；可有節段性室壁運動障礙；二尖瓣血流頻譜A峰大於E峰。

(9)心機圖改變：射血前期(PEP)/左室射血期(LVET)≥0.40；A波率(A/E-0)≥15%。

(10)實驗室檢查：AST、ALT升高，AST/ALT>1；LDH及其同工酶LDH1升高，LDH1>LDH2；CK及其同工酶CK2升高。

2、臨床表現：

心臟多為中至重度擴大，表現為慢性充血性心力衰竭。

①自然慢型：是一組沒有急、亞急、慢型及潛在型病史，自無癥狀而緩慢發病的慢型，此型發病最多見；

②慢型急性發作：慢型在病區又在多發季節出現急型表現者；

③慢型分級：按心臟功能分級，分為慢性Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。

實驗室檢查：

1、可見血清穀草轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、心肌肌鈣蛋白T及I(cTnT、cTnI)及血清肌紅蛋白活性增高。慢型病人AST/ALT1，說明前者為肝淤血所致，而後者為心肌損傷所致。

2、抗心肌抗體、抗核抗體及循環免疫複合物也明顯增高。部分病人血清中腸道病毒IgM明顯升高，血及心肌等標本中腸道病毒RNA可為陽性。

其他輔助檢查：

1、心電圖檢查各型克山病病人多有心電圖改變，且常為多種改變同時存在。心電圖變化可分為異位心律、傳導阻滯和心肌損害三大類。異位心律以室性期前收縮最多見，常呈多源、頻發，其次為陣發性心動過速及心房顫動，後者多見於40歲以上的病人或心臟明顯擴大的兒童。傳導阻滯以完全性右束支傳導阻滯最多見，可占成人異常心電圖的50%左右，也常是潛在型的惟一心電圖改變；其次為房室傳導阻滯。心肌損害的心電圖改變亦較多見，主要表現為ST-T改變(部分急型者ST段抬高)、低電壓、QT間期延長及病理性Q波等。此外，尚可有心室及心房擴大的圖形。

2、X線檢查可見心臟擴大，以慢型及亞急型最明顯，多為普遍性中度以上擴大。急型呈普遍性輕至中度擴大，亦有少數心臟不擴大。擴大的心臟橫徑下移，心臟呈三角形無力狀，搏動減弱或消失，稱之為肌源性擴張；而兒童患者心臟常呈球形擴大。肺血管多呈靜脈性淤血或混合性充血，早期可見上部肺血管影增多、增寬，急型者尚可見肺血管邊緣模糊、肺門增大和肺野雲霧狀陰影等肺靜脈高壓之表現。有時可見肺栓塞的表現。

3、超聲心動圖常表現為擴張型心肌病樣改變，慢型及亞急型者左心房、左心室、右心室腔多呈普遍性擴大，左右心室流出道增寬，心室壁薄，心室瀰漫性活動減弱，並有節段性運動障礙，左室射血分數降低，有時可見到附壁血栓。急型者左心室腔擴大多見。多普勒超聲心動圖可發現49.2%的病人有二尖瓣關閉不全，三尖瓣關閉不全亦常見，心力衰竭治癒后瓣膜關閉不全可減輕，甚至消失。

慢型需與擴張型心肌病、圍生期心肌病、冠狀動脈性心臟病、慢性心包炎、風濕性心臟瓣膜病鑒別。特別是要與擴張型心肌病鑒別，有學者認為對該兩病鑒別，應將臨床與流行病學、病理學資料及生活變化聯繫起來，進行綜合分析。

慢型克山病主要治療慢性充血性心力衰竭，改善心臟功能及控制心律失常(參照擴張型心肌病治療)。洋地黃可謹慎長期服用。

本病常有心源性休克、充血性心力衰竭、嚴重心律失常(阿-斯綜合徵發作)等併發症。

1、心源性休克約佔急性重症克山病的75%。病人常以噁心、劇烈嘔吐、頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難為主要癥狀，重症者在幾小時內死亡。病人如能得到及時的搶救，90%的病人可在24～36h內恢復。

2、充血性心衰由於心肌有瀰漫性嚴重變性、壞死和瘢痕灶形成，所以克山病病人可出現不同程度的充血性心力衰竭。

3、心律失常可出現多種心律失常的表現，以房室傳導阻滯、束支傳導阻滯為最多見；其次是室性心律失常如：室性心動過速及室顫為致命性心律失常，可引起阿-斯綜合征發作易致猝死。克山病還可見心房顫動(佔12.7%)，發生率與左房直徑的大小密切相關。克山病少數患者死於肺栓塞、脾栓塞與心房纖顫有關。

發病呈明顯的地區性、時間性和人群性。

1、地區分佈除20世紀50年代日本長野縣和朝鮮北部山區曾有過類似克山病的病例報道外，其他國家和地區未見克山病報道。克山病主要分佈在中國由東北到西南的一條帶狀過渡帶之內，即黑、吉、遼、蒙、晉、冀、魯、豫、陝、甘、川、滇、藏、黔、鄂等15個省、自治區的309個縣、鎮。病區多為荒僻的山區或丘陵地帶，病區內發病呈隨機灶狀分佈。

2、時間分佈克山病在時間分佈上有年度多發和季節多發的特點，多發年之間的間隔年限長短不一，無明顯的周期性，但常受自然因素和社會經濟因素的影響。急型和亞急型發病有明顯的季節多發現象，北方病區的急型克山病主要發生在冬季，而西南和山東地區的小兒亞急型克山病則多集中在夏季發病。

3、人群分佈克山病在人群分佈上有明顯的職業特點、年齡特點，並有家族聚集性和外來人口多發現象。主要發生在自產自給的農業人群，特別是貧困農業戶中的育齡婦女和斷乳後學齡前兒童。育齡期婦女比同年齡組的男性發病多數倍，其他年齡組及兒童發病無性別差異。在病區生活的非農業人員，如林業、礦業、鐵路、駐軍等未見發病。1/3病人有家族發病史，病人集中或幾年之內間斷地在同一家庭發病。這種多發戶多為外來戶和經濟困難戶。在中國北方、西藏等病區，多同時存在大骨節病、地方性甲狀腺腫和克汀病。

在高發區口服亞硒酸鈉(Na2SeO3)片對預防本病有效。通常每10天口服1次，成人每次4mg。應堅持長年服藥，但在非發病季節，可停葯3個月。脫貧致富，提高病區人民生活水平，亦是重要的預防對策。根據患者的心功能狀態，限制或避免體力和腦力活動，提倡生活規律，勞逸結合。休息能減輕心臟負擔，促進損傷心肌恢復。避免上呼吸道感染及精神刺激。病情不穩定者應加強隨訪觀察。