普特彼

本品主要成分及其化學名稱為：他克莫司，

[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧環己基)-1-甲乙烯基]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環氧-3H-吡啶並[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。

其結構式為：

分子式：CHNO·HO

分子量：822.05

本品為白色至淡黃色軟膏。

(1)0.1%(10g：10mg)

(2)0.03%(10g：3mg)

成人

0.03%和0.1%他克莫司軟膏

在患處皮膚塗上一薄層本品，輕輕擦勻，並完全覆蓋，一天兩次。

兒童

0.03%他克莫司軟膏

在患處皮膚塗上一薄層本品，輕輕擦勻，並完全覆蓋，一天兩次。

本品應採用能控制特應性皮炎癥狀和體征的最小量，當特應性皮炎的癥狀和體征消失時應停止使用。本品不應採用封包敷料外用。

在分別有12例和216例健康志願者參加的臨床研究中，未發現藥物具有光毒性和光致敏性。在對198例健康志願者進行的接觸致敏研究中，有一例出現接觸致敏的跡象。

在三項為期12周的隨機賦形劑對照研究和四項安全性研究中，分別有655例和9163例患者接受了普特彼軟膏治療。在安全性研究中對成年患者和兒童患者的隨訪情況如下表所示：

在四項安全性研究中對患者的隨訪情況

下表列舉了三項設計相同、為期12周研究中、賦形劑組、他克莫司軟膏0.03%和0.1%治療組校正後不良事件發生率，以及四項安全性研究中未經校正的不良事件發生率，不考慮這些不良事件是否與研究藥物有關。

治療中出現不良事件的發生率

在上表所列的臨床試驗中發生率介於0.2%並小於1%的其它不良事件包括視力異常、膿腫、類過敏反應、貧血、厭食、焦慮、關節炎、關節病、膽紅索血症、瞼炎、骨失調、乳腺良性增生、粘液礁炎、白內障、胸痛、寒戰、大腸炎、結膜水腫、便秘、抽筋、皮膚念珠菌病、膀胱炎、脫水、頭昏眼花、乾眼、口乾／鼻干、呼吸困難、耳部不適、瘀癍、水腫、鼻出血、眼痛、癤病、胃炎、胃腸不適、疝氣、高膽固醇血症、滲透壓增高、甲狀腺機能減退、關節不適、喉炎、白斑病、肺部異常、不適、偏頭痛、念珠菌病、口腔潰瘍、指甲不適、頸痛、良性腫瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反應、直腸不適、脂溢性皮炎、皮膚癌、皮膚脫色、皮膚過度生長、皮膚潰瘍、口腔炎、肌腱不適、思維異常、齲齒、發汗、昏厥、心動過速、味覺異常、意外妊娠、陰道念珠菌病、陰道炎、瓣膜性心臟病、血管擴張、眩暈。

上市后的不良反應

下列不良反應是普特彼軟膏批准上市后發現的，由於這些不良反應是來自於不確定人群的自發報告，尚無法可靠地估計其發生率或者建立與用藥之間的因果關係。中樞神經系統：癲癇發作。

腫瘤：淋巴瘤、基細胞癌、鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤。

感染：大皰膿皰病、骨髓炎、敗血病。

腎：伴有或沒有內塞頓綜合征（魚鱗病樣紅皮病）的病人急性腎衰、腎功能不全。

皮膚：紅斑痤瘡。

對他克莫司或製劑中任何其他成分有過敏史的患者禁用本品。

在動物研究中持續全身性使用鈣調磷酸酶抑製劑以產生持續的免疫抑制，以及移植病人接受全身性給葯，均可增加感染、淋巴瘤以及皮膚惡性腫瘤的危險性。這些危險性與免疫抑制的強度和時間有關。

基於以上信息以及作用機理，外用鈣調磷酸酶抑製劑、包括普特彼軟膏的潛在危險性應引起注意。

雖然因果關係並未建立，、但有報道接受外用鈣調磷酸酶抑製劑、包括普特彼軟膏治療的病人罕有發生皮膚惡性腫瘤和淋巴瘤的病例。因此：

普特彼軟膏不應用於免疫受損的成人和兒童。

如果特應性皮炎的癥狀和體征在6周內未改善，病人應由醫療服務提供者進行再檢查，並確認診斷（見注意事項：一般）。

普特彼軟膏非連續使用一年以上的安全性尚未建立。

長期應用普特彼軟膏的安全性尚不清楚。極個別人在應用普特彼軟膏后發生了癌症（如皮膚癌或淋巴瘤），但是，沒有證據表明與普特彼軟膏有關。正因如此，指導病人：

不要長期連續應用普特彼軟膏。

只在濕疹受累的皮膚區域應用普特彼軟膏。

不要將普特彼軟膏用於2歲以下的兒童。

一般注意事項

普特彼軟膏應避免用於可能惡化的皮膚病和惡性皮膚病。一些惡性皮膚病，如皮膚T細胞淋巴瘤可能很像特應性皮炎。

不推薦使用普特彼軟膏治療內塞頓綜合征或其他皮膚病患者，因為可能會增加他克莫司的全身性吸收。普特彼軟膏對瀰漫性紅皮病患者治療的安全性尚未建立。

外用普特彼軟膏可能會引起局部癥狀，如皮膚燒灼感（灼熱感、刺痛、疼痛）或癌癢。局部癥狀最常見於使用普特彼軟膏的最初幾天，通常會隨特應性皮炎受累皮膚好轉而消失。應用0.1%普特彼軟膏治療時．90%的皮膚燒灼感持續時間介於2分鐘至3小時（中位時問為15分鐘）之間．90%的癌癢癥狀持續時間介於3分鐘至10小時（中位時間為20分鐘）之間。（見不良反應）。

細菌和病毒性皮膚感染

普特彼軟膏在臨床上對感染性特應性皮炎的安全性和有效性未進行過評價。在開始使用普特彼軟膏治療前，應首先消除治療部位的感染灶。

特應性皮炎患者易患淺表皮膚感染，包括皰疹性濕疹（Kaposi水痘樣疹）．使用普特彼軟膏治療可能會增加帶狀皰疹病毒感染（水痘或帶狀皰疹），單純皰疹病毒感染或皰疹性濕疹發生的風險。

淋巴結病患者

在臨床研究中，13494例病人中有112例報告有淋巴結病（佔0.8%），通常與感染有關（尤其是皮膚感染）．在給予相應抗生索治療后緩解。這112例患者中大多數有明確的病因，或最終消退。接受免疫抑製劑治療（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者發生淋巴瘤的危險性增加，因此，接受普特彼軟膏治療並出現淋巴結病的患者應調查其淋巴結病的病因。如果沒有明確找到淋巴結病的病因，或患者同時患有急性傳染性單核細胞增多症，應考慮中斷使用普特彼軟膏。對發生淋巴結病的患者應進一步監察以確保淋巴結病消退。

陽光暴露

在治療過程中，病人應最低限度減少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮膚上沒有普特彼時。尚不清楚普特彼軟膏是否干擾皮膚對紫外線損傷的反應。

免疫受損病人

普特彼軟膏對免疫受損病人的療效和安全性未進行過研究。

腎功能不全

據報告罕有上市後接受普特彼軟膏治療的病人發生急性腎衰的病例。全身性吸收更可能發生在表皮屏障受損的病人，特別是體表大面積應用普特彼軟膏者。有腎功能不全傾向的病人應引起注意。

患者須知

患者應如何使用普特彼軟膏？

1．按照處方準確使用普特彼軟膏。

2．只將普特彼軟膏用於濕疹受累的皮膚區域。

3．短期應用。必要時可間斷性重複使用。

4.當濕疹的癥狀和體征，如瘙癢、紅斑和皮膚髮紅消失時或達到醫生要求時，停用普特彼軟膏。

5．在用普特彼軟膏治療后如果濕疹癥狀複發，請聽從醫生的建議。

下列情況應儘快向醫生報告：

1．用普特彼軟膏后癥狀惡化，

2．皮膚感染，

3．治療六周后癥狀未改善。有時其他皮膚病可能看起來像濕疹。

為用好普特彼軟膏，建議病人：

1．在應用普特彼前洗手。

2．在濕疹受累皮膚區域擦一辨層普特彼軟膏，一日兩次。

3．使用控制濕疹的癥狀和體征所需的最少量普特彼軟膏。

4．如果是護理人員給病人應用普特彼軟膏，或者是病人自己非手部應用，在應用普特彼軟膏后請用肥皂和水洗手，這樣可以消除手上殘留的藥物。

5．在剛剛使用普特彼軟膏后不要洗澡、淋浴或游泳，這樣可能會衝掉藥物。

6．保濕劑可與普特彼軟膏一起使用。但要首先諮詢醫生所用產品是否適合於他們。因為濕疹病人的皮膚可能非常乾燥，保持良好的皮膚護理是很重要的。如果要用保濕劑，請在用普特彼軟膏后再用。

在使用普特彼軟膏后病人應避免什麼？

在用普特彼軟膏治療期間不要用紫外線治療、日光燈或曬床。

在用普特彼軟膏治療期間要限制陽光暴露，即使皮膚上沒有藥物。如果病人用藥后需要到戶外去，可穿件寬鬆的衣服蓋住治療區，避免接觸到陽光。醫生應建議病人用適當的保護免受陽光暴露。

不要用繃帶、衣服或縛裹包住治療區的皮膚。病人可以穿正常的衣物。

要避免將普特彼軟膏弄進眼睛或嘴巴中。不要吞咽普特彼軟膏。如果病人吞咽了普特彼軟膏，應向其醫生求助。

致畸作用：妊娠用藥分級C

目前還未對妊娠婦女局部應用本品進行過足夠的適當對照的研究。本品用於懷孕婦女的經驗也非常有限，尚不足以對其在妊娠期間應用的安全性進行評價。

對大鼠和家兔進行過全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當給母體口服毒性劑量的藥物時胎兒產生不良反應。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以體表面積計，分別相當於人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍），對母兔產生毒性反應，而且流產率升高。只是在更高劑量組見到有胎兒畸形和發育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為3.2mg/kg的他克莫司，對母鼠產生毒性反應，並導致後期再吸收增加、產活胎數量減少、幼鼠體重和發育能力降低。在過了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以體表面積計，相當於人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可導致幼鼠體重下降。

未見到雄性或雌性動物生殖能力降低。

未對妊娠婦女全身性應用他克莫司進行過適當對照的研究。他克莫司可通過胎盤，在妊娠期間全身性服用他克莫司會導致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對母親的益處大於對胎兒的潛在危害時，才能使用本品。

雖然局部應用本品后他克莫司的全身吸收相對於全身性用藥來說極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由於可能會對哺乳嬰兒造成嚴重不良反應，因此應根據藥物治療對母親的重要性來決定是停止哺乳還是停止用藥。

普特彼軟膏不適用於2歲以下的兒童

普特彼軟膏對正在發育的免疫系統的長期安全性和作用尚不清楚。對總數達4400例的2-15歲的患者進行了4項研究：一項為12周的隨機賦形劑對照的研究，三項為期一到三年的開放安全性研究，其中2500例患者年齡為2至6歲。

這些研究中與應用普特彼軟膏有關的最常見的不良反應為皮膚燒灼感和瘙癢（見不良反應）。與賦形劑組相比，接受普特彼軟膏0.03%治療的患者發生率高的較不常見的不良事件([5%)是水痘帶狀皰疹（多為水痘）及褒皰疹。在開放安全性研究中，不良事件（包括感染）的發生率並沒有隨用藥時間的延長或用藥劑量的增加而增加。在4400例用普特彼軟膏治療的患者中．24例(0.5%)出現皰疹性濕疹。由於2歲以下的兒童患者應用普特彼軟膏的安全性和有效性尚未建立，不推薦此年齡組的病人應用普特彼軟膏。

在一項開放研究中，評價了23例接受0.03%他克莫司軟膏治療的2到12歲的中到重度特應性皮炎患者應用23價肺炎球菌多糖疫苗后的免疫應答情況。所有患者均產生了保護性抗體滴度。與在另一項為期七個月、雙盲，觀察對腦膜炎球菌血清組C的免疫應答的試驗中所見到的結果相似。受試者為2到11歲的中到重度特應性皮炎患者，分為三組，分別為接受0.03%他克莫司軟膏治療組（121例），氫化可的松賦形劑組（111例），正常兒童組(44例)。

在III期臨床試驗中，有25例年齡在65歲及以上的患者接受了本品治療。這些患者發生不良事件的情況與其它成年患者一致。

對本品局部應用的藥物相互作用未進行過研究。由於吸收量極少，本品不太可能與全身性給葯的藥物發生相互作用，但是也不能完全排除。皮炎較廣泛的患者和/或紅皮病患者合用已知的CYP3A4抑製劑時應當謹慎，這些藥物的例子包括紅黴素、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、鈣通道阻滯劑和西米替丁等。

本品不能用於口服。口服本品可出現與全身性應用他克莫司相關的不良反應。一旦誤服，應尋求醫生幫助。

藥理作用

他克莫司治療特應性皮炎的作用機制還不清楚。雖然對他克莫司的作用機制已有一定了解，但是這些發現與特應性皮炎的臨床關係還不明確。他克莫司已被證實可以抑制T淋巴細胞活化，首先與細胞內蛋白FKBP-12結合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調蛋白和鈣調磷酸酶構成的複合物，從而抑制鈣調磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T細胞核轉錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會啟動基因轉錄形成淋巴因子（例如IL-2，γ干擾素）。他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-的基因的轉錄，所有這些因子都參與早期階段的T細胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細胞和嗜鹼性粒細胞內已合成介質的釋放，下調朗格罕細胞表面FCεRI的表達。

毒理作用

在為期26周的大鼠實驗和為期28天的家兔實驗中，每天外用他克莫司軟膏（0.03%-1%）后，在顯微鏡下觀察到皮膚變化（增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎症）。由於這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關，也見於賦形劑組，而空白對照組極少見，因而被認為與賦形劑有關而與他克莫司本身無關。在大鼠中外用高濃度軟膏（基本上≥0.3%）觀察到全身毒性反應，與經口服或靜脈攝入后相似。

在為期52周的尤卡坦微型豬局部實驗中，肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認為與外用他克莫司（0.03%0.3%）無關，因為在賦形劑對照組也觀察到同樣的改變。

在對豚鼠進行的實驗中，他克莫司軟膏（0.03%3%）不誘發接觸過敏或光敏化反應，對白化無毛小鼠也不誘發皮膚光毒性。

在對細菌（沙門氏菌和大腸桿菌）或哺乳動物細胞（中國倉鼠肺細胞）進行的體外致突變試驗、體外CHO/HGPRT致突變試驗、以及對小鼠進行的體內染色體畸變試驗中，都未發現他克莫司具有遺傳毒性的證據。他克莫司不會引起嚙齒類動物肝細胞發生非預期的DNA合成。

對雌性和雄性大鼠以及小鼠進行了他克莫司全身給葯的致癌性研究。在對小鼠進行為期80周和對大鼠進行為期104周的試驗中，當日劑量分別達到3mg/kg體重（以AUC（葯時曲線下面積）計相當於人用最大推薦劑量的9倍）和5mg/kg體重（以AUC計相當於人用最大推薦劑量的3倍）時，發現腫瘤發生率與他克莫司的劑量無關。

對小鼠進行了一項為期104周的外用他克莫司軟膏（0.03%3%）皮膚致癌作用研究，他克莫司的劑量相當於1.1118mg/kg/天或3.3354mg/m2/天。在這項研究中，皮膚腫瘤的發生率極低，而且在室內光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會引起皮膚腫瘤形成。然而，小鼠皮膚致癌作用研究發現，接受高劑量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的發生率、以及接受高劑量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的發生率的升高有統計學意義。在小鼠皮膚致癌性試驗中，當每日給藥劑量為3.5mg/kg（0.1％他克莫司軟膏）（以AUC計相當於人用最大推薦劑量的26倍）時觀察到淋巴瘤，當每日給藥劑量為1.1mg/kg（0.03％他克莫司軟膏）（以AUC計相當於人用最大推薦劑量的10倍）時未發現與用藥相關的腫瘤。

為期52周的光致癌性研究表明，無毛小鼠外用含量為0.1％及以上的他克莫司軟膏，同時接受紫外線照射（給葯及照射時間為40周，隨後觀察12周），其皮膚腫瘤發生的中位時間縮短。

對外用他克莫司未進行過生殖毒理學研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進行研究發現，大鼠生殖能力未受損傷。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間，分別喂服1.0mg/kg他克莫司（以體表面積計，相當於人用最大推薦劑量的0.12倍]，結果出現死胎和對雌性大鼠生殖的不良反應，表現為著床胚胎流產率升高、未娩出和產出后不能存活的幼鼠數量增加。當給藥劑量為3.2mg/kg（以體表面積計，相當於人用最大推薦劑量的0.43倍）時，他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關，表現為在發情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應。

綜合對49例成年特應性皮炎患者進行的兩項葯代動力學研究的結果表明，局部應用0.1%濃度的本品后，他克莫司會被吸收。單次或多次應用0.1%濃度的本品后，血中他克莫司峰濃度介於檢測不出至20ng/ml之間，49例患者中有45例血葯峰濃度值低於5ng/ml。對20例兒童特應性皮炎患者(年齡6-13歲)進行的葯代動力學研究結果表明，應用0.1%濃度的本品后，所有患者血中他克莫司峰濃度均低於2.0ng/ml。

從血葯濃度來看，間歇性局部應用本品長達一年也不會導致他克莫司在全身蓄積。局部應用他克莫司的絕對生物利用度尚不清楚。以靜脈注射他克莫司的歷史數據作對比，特應性皮炎患者局部應用本品的相對生物利用度低於0.5%。在平均治療體表面積（BSA）達53%的成人中，局部應用本品后的吸收量（即AUC）約比腎或肝移植患者將他克莫司作為免疫抑製劑口服的吸收量低30倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血葯濃度目前尚不清楚。

室溫25℃保存；允許的溫度範圍是15-30℃。

層壓薄板管包裝，10g/支。

30個月。

JX20090147

國葯准字J20100016(0.03%)，

國葯准字J20100015(0.1%)。

AstellasToyamaCo.,Ltd.TakaokaPlant

安斯泰來製藥（中國）有限公司

2007年01月18日

2008年07月28日