瑞美隆

【商品名稱】瑞美隆(REMERON)

【通用名稱】米氮平片/米氮平口腔崩解片

【漢語拼音】Midanping Pian/Midanping Kouqiangbengjiepian

【英文通用名稱】Mirtazapine Tablets/Mirtazapine Orally Disintegrating Tablets

【主要成分】本品主要成分為米氮平

【規格】：

米氮平片：30mg。

米氮平口腔崩解片：15mg。

【包裝】：

米氮平片：鋁塑包裝。10片，30片/盒。

米氮平口腔崩解片：防兒童開啟、可剝離開啟、硬式齒孔單劑量水泡眼包裝，由鋁箔壓製成型，塑封鋁箔板以熱封漆塗層。

塑料膜含：PVC（聚氯乙烯），聚醯胺和滌綸。

15mg：18片/盒。

【有效期】 36個月。

【執行標準】米氮平片：進口藥品註冊標準： JX20100185。

米氮平口腔崩解片：15mg規格的執行標準：JX20090211；

【批准文號】米氮平片：進口藥品註冊證號： H20140031。

米氮平口腔崩解片：15mg規格的進口藥品註冊證號：H20110383；

【生產企業】

公司名稱：N.V. Organon

地址：Kloosterstraat 6,5349 AB Oss, the Netherlands

米氮平片生產廠名稱：N.V. Organon

地址：Kloosterstraat 6,5349 AB Oss, the Netherlands

米氮平口腔崩解片生產廠名稱：CIMA Labs.Inc.

地址：10000Valley View Road,Eden Prairie,MN 55344 U.S.A

包裝廠名稱：N.V. Organon

地址：Kloosterstraat 6,5349 AB Oss, the Netherlands

【主要成分】本品主要成分為米氮平。

化學名稱：1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基吡嗪並[2，1-a]吡啶並[2，3-c] 苯氮雜卓。

結構式：

【性狀】

米氮平片：本品為紅棕色橢圓形薄膜衣片。除去包衣后顯白色至類白色。

米氮平口腔崩解片：

15mg：本品為白色片；

藥品按照通常的內包裝和外包裝形式進行包裝，內包裝為鋁塑包裝，外包裝為紙盒，參見右圖。

用於抑鬱症的治療。

口服給葯。

米氮平片應隨水吞服，不應嚼碎。

米氮平口腔崩解片在口中會迅速分解，無需隨水吞服。

成人：

有效劑量通常為每日15～45mg。治療起始劑量應為15mg或30mg。本品在用藥一至二周後起效。當服用藥物適量時，二至四周內應有療效。若效果不夠明顯，可將劑量增加直至最大劑量。但若劑量增加二至四周后仍無作用，應停止使用該葯。

腎功能損害患者：

中重度腎功能損害（肌酐清除率<40ml/min）患者對米氮平的清除率下降，當為這類患者開具本品處方時應考慮到這一點（見【注意事項】）。

肝功能損害患者：

肝功能損害患者對米氮平的清除率下降。當為這類患者開具本品處方時應考慮到這一點，特別是重度肝功能損害患者，因為對重度肝功能損害患者尚未進行過研究（見【注意事項】）。

米氮平的清除半衰期為20～40小時，因此本品適於每日服用一次（最好在臨睡前服用）。該葯也可分次服用（如早晚各一次，夜間應服用較高劑量）。

患者應連續服藥，應充分治療至少6個月，以保證癥狀消失。

停葯：推薦逐漸停葯，以防止停葯癥狀（見【注意事項】）。

米氮平口腔崩解片需按 如下操作服用：

1. 請勿壓碎口腔崩解片

為了防止壓碎口腔崩解片，不要擠壓口腔崩解片泡罩。

2. 撕下口腔崩解片泡罩

每板包括6個泡罩，由接縫孔分開。沿著點線撕下泡罩

3. 剝開封蓋蓋膜

從一角所示的箭頭處小心剝開封蓋蓋膜

4. 取出口腔崩解片

用干手取出口腔崩解片，放於舌頭上

口腔崩解片從水泡眼中取出后應立即使用。一旦取出，不能再儲存。

由於患抑鬱症的患者常會表現出一些由疾病本身引起的癥狀，因此有時較難區分哪些癥狀是因疾病本身所致，哪些癥狀是因本品治療所致。

在本品隨機、安慰劑對照臨床試驗中，報道最常見的發生率超過5%的不良反應包括：嗜睡、鎮靜、口乾、體重增加、食慾增加、頭暈和疲乏。此外，根據在美國進行的對照臨床試驗結果，最常見的與本品使用有關（發生率為5%或以上）並且不同於安慰劑組患者發生率（本品治療的發生率至少是安慰劑治療的兩倍）的不良事件有：嗜睡、食慾增加、體重增加和頭暈。

所有在患者（包括非抑鬱症患者）中進行的隨機、安慰劑對照試驗均對本品的不良反應進行了評價。薈萃分析(meta)包含了20個臨床試驗，計劃的治療持續期最長達12周，有1501名患者（134人年）接受最高60mg/天劑量米氮平的治療，並有850名患者（79人年）接受安慰劑治療。排除這些試驗的擴展期以保持與安慰劑治療的可比性。

表1為不良反應的分類發生率，在臨床試驗中，與安慰劑組比較，米氮平片治療組中的不良反應率較高，且有統計學意義，並加入了自發報告的不良反應。自發報告中不良反應的頻率是根據這些事件在臨床試驗中的報告率而定。在米氮平隨機、安慰劑對照試驗中未觀察到的，而自發報告的不良反應頻率歸類為“頻率不詳”。

在臨床試驗的實驗室評價中，觀察到轉氨酶和γ-谷氨醯轉移酶的短暫升高（但是相關不良事件報告顯示，與安慰劑相比無統計學差異）。

兒童人群

在兒童中進行的臨床試驗中經常觀察到下列不良事件：體重增加、蕁麻疹以及高甘油三酯血症。

在 美國進行的每天服用劑量為5～60mg的米氮平片的短期安慰劑對照試驗中，發生率≥1%且高於安慰劑組的不良事件見表2。

在美國進行的短期安慰劑對照試驗結果

•導致中斷治療的不良反應

在 美國進行的為期六周的臨床對照試驗中，453名服用米氮平片的患者中約有16%的患者因不良事件中斷治療，361名安慰劑治療患者中約有7%的患者因不良反應而中斷治療。最常見(≥1%)的與中斷治療有關的且被認為與藥物相關的不良事件（即造成的患者脫落率至少是安慰劑組兩倍的事件）包括：

•心電圖(ECG)變化

分析了在6周安慰劑對照試驗中338名接受本品治療患者和261名接受安慰劑治療患者的心電圖。米氮賓士療患者未觀察到QTc ≥500 msec 者，米氮賓士療組患者的QTc平均改變為+ 1.6 msec，安慰劑治療組患者的QTc平均改變為–3.1 msec。米氮平組患者的心率平均增加3.4次/分鐘，安慰劑用藥患者心率平均增加0.8次/分鐘。這些變化的臨床意義不詳。

本品上市前評價中觀察到的其他不良事件：

在上市前臨床試驗中，共有2796名患者多次服用了米氮平片，且治療情況以及治療持續時間變化很大，包括開放和雙盲試驗、無對照和對照試驗、住院患者和門診患者試驗、固定劑量和劑量調整試驗。臨床研究者採用自己選擇的術語報告與此治療有關的不良事件。因此，如果不首先將相似類型的不良事件歸納入數量更少的標準化事件類別中，將不可能對出現不良事件個體所佔的比例提供有意義的評估。

在下文中，採用標準不良反應辭彙庫標準編碼(COSTART)術語對不良事件進行分類，其發生率代表了2796名患者在治療期間發生至少一次不良事件比例。需要強調的是，儘管報告的事件是在本品治療期間發生，但未必是本品造成的。不良事件發生率：常見為≥1%，偶見為1%～1‰，罕見為<1‰。

以下為上述表格中未列出的不良事件。具有臨床重要性的事件還在【注意事項】中描述。

全身：常見：不適、腹痛、急腹症；偶見：寒戰、發熱、面部水腫、潰瘍、光敏反應、頸強直、頸部疼痛、腹脹；罕見：蜂窩組織炎、胸痛（胸骨下）。

心血管系統：常見：高血壓、血管舒張；偶見：心絞痛、心肌梗死、心動過緩、室性期外收縮、暈厥、偏頭痛、低血壓；罕見：房性心律失常、二聯律、血管性頭痛、肺栓塞、腦缺血、心臟擴大、靜脈炎、左心功能衰竭。

消化系統：常見：嘔吐、厭食；偶見：噯氣、舌炎、膽囊炎、噁心和嘔吐、牙齦出血、口腔炎、結腸炎、肝功能檢查異常；罕見：舌變色、潰瘍性口腔炎、唾液腺肥大、流涎增加、腸梗阻、胰腺炎、口瘡性口腔炎、肝硬化、胃炎、胃腸炎、口腔念珠菌病、舌腫脹。

內分泌系統：罕見：甲狀腺腫、甲狀腺功能減退。

血液和淋巴系統：罕見：淋巴結病、白細胞減少症、瘀點、貧血、血小板減少症、淋巴細胞增多症、全血細胞減少症。

代謝和營養異常：常見：口渴；偶見：脫水、體重減輕；罕見：痛風、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高、傷口癒合異常、酸性磷酸酶升高、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、糖尿病、低鈉血症。

肌肉骨骼系統：常見：肌無力、關節痛；偶見：關節炎、腱鞘炎；罕見：病理性骨折、骨質疏鬆性骨折、骨痛、肌炎、肌腱斷裂、關節病、滑囊炎。

神經系統：常見：感覺減退、情感淡漠、抑鬱、運動功能減退、眩暈、顫搐、激越、焦慮、健忘、運動機能亢進、感覺異常；偶見：共濟失調、譫妄、錯覺、人格解體、運動障礙、錐體外系綜合征、性慾增強、協調能力異常、構音障礙、幻覺、躁狂反應、神經官能症、肌張力障礙、敵對行為、反射增強、情緒不穩定、欣快症、偏執狂樣反應；罕見：失語症、眼球震顫、靜坐不能（精神運動性坐立不安）、木僵、痴獃、復視、藥物依賴、麻痹、癲癇大發作、肌張力減退、肌陣攣、精神病性抑鬱症、停葯綜合征、5－羥色胺綜合征。

呼吸系統：常見：咳嗽增多、鼻竇炎；偶見：鼻衄、支氣管炎、哮喘、肺炎；罕見：窒息、喉炎、氣胸、呃逆。

皮膚：常見：瘙癢、皮疹；偶見：痤瘡、剝脫性皮炎、皮膚干、單純皰疹、脫髮；罕見：蕁麻疹、帶狀皰疹、皮膚增生、脂溢性皮炎、皮膚潰瘍。

特殊感覺：偶見：眼痛、調節異常、結膜炎、耳聾、角膜結膜炎、流淚障礙、青光眼、聽覺過敏、耳痛；罕見：瞼炎、部分暫時性耳聾、中耳炎、味覺喪失、嗅覺倒錯。

泌尿生殖系統：常見：泌尿道感染；偶見：腎結石、膀胱炎、排尿困難、尿失禁、尿瀦留、陰道炎、血尿、乳房疼痛、閉經、痛經、白帶、陽痿；罕見：多尿、尿道炎、子宮不規則出血、月經過多、異常射精、乳房充血、乳房增大、尿急。

本品上市后評價中觀察到的其他不良事件：

報告自上市以來的不良事件，這些事件在時間上與米氮賓士療有關（不一定有因果關係），包括4例尖端扭轉型室性心動過速，但是其中的3例有合併用藥。所有患者均康復。

已有嚴重皮膚反應的病例報告，包括Stevens-Johnson綜合征、大皰性皮炎、多形紅斑和中毒性表皮壞死。

超敏：

對米氮平或本品任何輔料成分有超敏反應者禁用。

單胺氧化酶抑製劑：

禁止將擬用於治療精神疾病的單胺氧化酶抑製劑(MAOIs)與本品合併使用或者在停用本品14天內的使用，因發生5-羥色胺綜合征的風險升高。在擬用於治療精神疾病的MAOIs停葯后14天內同樣禁用本品（見【注意事項】）。

同樣，禁止正在接受MAOIs如利奈唑胺或靜脈應用亞甲藍治療的患者使用本品，因為發生5-羥色胺綜合征的風險升高（見【注意事項】）。

警告：

臨床癥狀的惡化和自殺風險：

患有抑鬱症的成年和兒童患者，無論是否服用抗抑鬱藥物，他們的抑鬱症都有可能惡化，並有可能出現自殺意念和自殺行為以及行為異常變化，這種風險一直會持續到病情發生明顯緩解時為止。已知抑鬱和某些精神障礙與自殺風險有關，並且這些精神障礙本身為自殺的最強的預兆。然而，長期以來一直有這些的擔憂：在某些患者治療早期，抗抑鬱藥物可能對誘導抑鬱癥狀惡化、以及產生自殺意念、行為中起著作用。抗抑鬱藥物(選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑和其他藥物)短期安慰劑對照研究匯總分析顯示，在患有抑鬱症(MMD)和其他精神障礙的兒童、青少年和青年（18～24歲）中，與安慰劑相比，抗抑鬱藥物增加了產生自殺想法和實施自殺行為（自殺意念、行為）的風險。在短期的臨床試驗沒有顯示，在年齡大於24歲的成年人中，與安慰劑相比，使用抗抑鬱藥物會增加自殺意念、行為的風險；在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑鬱藥物后，自殺意念、行為的風險有所降低。

在患有抑鬱症、強迫症(OCD)或其他精神障礙的兒童和青少年中進行的安慰劑對照試驗（共計24項短期臨床試驗，9種抗抑鬱藥物，包括4400例患者）和在患有抑鬱症或其他精神障礙的成年患者中進行的安慰劑對照試驗（共計295項短期臨床試驗，中位持續時間為2個月，11種抗抑鬱藥物，約77000例患者）中，各種藥物引起的自殺意念、行為的風險有很大的差異，但大部分的藥物研究顯示在較年輕患者有自殺風險增加的趨勢。在各個不同的適應症中，自殺意念、行為的絕對風險不同，在抑鬱症中的絕對風險最高。雖然在各個適應症中的絕對風險有所不同（藥物與安慰劑相比），但是，在不同適應症的年齡層中風險相對穩定。表3提供了風險差異（每1000名患者中藥物和安慰劑治療產生的自殺意念、行為風險差異的例數）。

在兒童臨床試驗中沒有自殺事件發生。在成人臨床試驗中有自殺事件的發生，但是發生的數量不足以對藥物在自殺中的影響做出結論。

自殺意念、行為的風險在長期用藥過程中（如幾個月後）是否會延續尚不可知。但是，在成年抑鬱症患者中進行的安慰劑對照的維持治療臨床試驗的證據充分顯示，使用抗抑鬱藥物可以延緩抑鬱症的複發。

無論治療哪種適應症，對接受抗抑鬱藥物治療的所有患者，都應當適當監查和密切觀察其臨床癥狀惡化、自殺傾向以及行為變化異常情況，尤其在藥物最初治療的數月內，以及增加或減少劑量的時候。

用抗抑鬱藥物治療患有抑鬱症、其他精神病性或非精神病性障礙的成年和兒童患者時，可以出現以下癥狀：焦慮、激越、驚恐發作、失眠、易怒、敵意、攻擊性、衝動、靜坐不能（精神運動性不安）以及輕度躁狂和躁狂。雖然尚未建立這些癥狀的出現與抑鬱症的惡化和/或自殺衝動的產生之間的因果關係，但注意到了這些癥狀的出現可能是產生自殺傾向的先兆。

當患者的抑鬱癥狀持續惡化，出現自殺傾向，或出現可能是抑鬱癥狀惡化或自殺傾向的先兆癥狀時，應當仔細考慮包括可能中止藥物治療在內的治療方案調整。如果這些癥狀是嚴重的、突發的、或與患者當前癥狀不符合時更應如此。

用抗抑鬱藥物治療患有抑鬱症或其他精神病性或非精神病性障礙的患者時，應當提醒家屬以及看護者有必要監查患者是否出現激動、易怒、行為異常變化、其他以上提及的癥狀以及出現自殺傾向的情況，一旦出現，立即向醫療衛生專業人士彙報這些癥狀。家屬以及看護者應當每日對患者進行以上監查。使用本品時，處方應當從最小劑量開始，並配合良好的患者管理，以減少過量用藥的危險。

雙相情感障礙患者的篩查：

抑鬱發作可能是雙向情感障礙的初期表現。一般認為（雖然未通過對照試驗明確），單用抗抑鬱藥物治療這類發作可能增加具有雙相情感障礙危險患者的混合型/躁狂發作的可能性。尚不明確以上提及的癥狀是否意味著可能出現這種轉變。然而，在用抗抑鬱藥物開始治療之前，應當對有抑鬱癥狀的患者進行充分的篩查，以確定這些患者是否具有雙相情感障礙的危險；該篩查應當包括自殺家族史、雙相情感障礙和抑鬱症家族史在內的詳細精神病史。應注意本品未獲准用於治療雙相情感障礙的抑鬱發作。

骨髓抑制、粒細胞缺乏症：

本品治療過程中已有骨髓抑制的報道，其表現通常為粒細胞減少或粒細胞缺乏症。在本品臨床試驗中罕見可逆性的粒細胞缺乏症。在上市前臨床試驗中，2796名接受本品治療的患者有2人出現粒細胞缺乏症[中性粒細胞絕對計數(ANC)< 500/mm並伴有體征和癥狀，例如發熱、感染等]，其中一人為Sjögren綜合征，還有一名患者出現了重度的中性粒細胞減少症(ANC < 500/mm無相關癥狀)。這三名患者分別在治療的第61天、第9天和第14天發生重度中性粒細胞減少，均在停用本品后恢復。基於這三個病例得出重度中性粒細胞減少（伴有或不伴有相關感染）的發生率約為1.1/1000，95%置信區間非常寬，即2.2/10,000～ 3.1/1000。如果患者出現咽喉痛、發熱、口腔炎或其他感染跡象，並伴有白細胞(WBC)計數降低，應中斷本品治療並對患者進行密切監測。

上市后使用本品出現粒細胞缺乏症的報道很少，大多數是可逆性的，但是有幾例是致命的。致命個例中，大部分患者年齡為65歲以上。因此醫生在治療過程中應注意，一旦發現患者有發熱、喉痛、口炎或其他感染癥狀應立即停止用藥並作血細胞計數檢查。

5-羥色胺綜合征：

有報告指出5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRIs)和5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRIs)用藥后發生危及生命的5-羥色胺綜合征，包括本品單獨用藥，特別是與其他5-羥色胺類藥物聯合使用（包括曲坦類、三環抗抑鬱葯、芬太尼、鋰、曲馬多、色氨酸、丁螺環酮和聖約翰草），以及與妨礙5-羥色胺代謝的藥物（尤其是MAOIs，無論是擬用於治療精神疾病，還是有其他目的，如利奈唑胺和靜脈用藥的亞甲藍）聯合使用時。

5-羥色胺綜合征可能包括精神狀態改變（例如激越、幻覺、譫妄和昏迷）、自主神經不穩定（例如心動過速、血壓不穩定、頭暈、出汗、潮紅、高熱）、神經肌肉癥狀（例如震顫、強直、肌陣攣、反射亢進、動作失調）、癲癇發作和/或胃腸道癥狀（例如噁心、嘔吐、腹瀉）。應監測患者是否發生了5-羥色胺綜合征。

禁止將本品與擬用於治療精神疾病的MAOIs合併使用。正在接受MAOIs如利奈唑胺或靜脈應用亞甲藍治療的患者也不能使用本品。有關亞甲藍所有報告的給葯途徑均為靜脈給葯，劑量範圍為1～8 mg/kg。沒有任何報告涉及亞甲藍的其他途徑用藥（例如口服片劑或局部組織注射）或較低劑量用藥。某些情況下，正在服用本品的患者可能需要接受MAOIs如利奈唑胺或靜脈用藥的亞甲藍治療，應在開始MAOI治療前停用本品（見【禁忌】）。

如果臨床上允許本品與其他5-羥色胺藥物（包括曲坦類、三環抗抑鬱葯、芬太尼、鋰、曲馬多、色氨酸、丁螺環酮和聖約翰草）合併使用，要意識到有5-羥色胺綜合征升高的潛在風險，尤其是在治療開始和劑量增加時。

如果發生上述事件的話，應立即停用本品和任何5-羥色胺藥物，並且應該開始支持性對症治療。

一般注意事項：

中斷治療的癥狀：

已有中斷（特別是突然中斷）米氮平片后即出現不良反應的報告，包括但不僅限於以下反應：頭暈、夢異常、感覺紊亂（包括感覺異常和電休克感）、激動、焦慮、疲勞、意識錯亂、頭痛、震顫、噁心、嘔吐、出汗或其它可能具有臨床意義的癥狀。報告的大多數病例為輕度並呈自限性。儘管如此，以上這些被當作不良反應報告，但應明確這些癥狀可能與基礎疾病有關。

鑒於存在出現中斷治療癥狀的風險，目前正服用本品的患者不能突然中斷治療。當出於醫學考慮需中斷本品治療時，推薦逐步減量而非驟然停用。

靜坐不能/精神運動性坐立不安：

抗抑鬱葯的使用與靜坐不能的發生相關，表現為主觀不悅或煩惱不安，需要經常走動，並伴有不能靜坐或靜止站立，最可能發生於治療的最初幾周內。調高劑量對於發生這些癥狀的患者是有害的。

低鈉血症：

因使用米氮平出現低鈉血症的報告非常罕見。對於存在相應風險的患者，比如老年患者或合併使用已知可致低鈉血症的其它藥物的患者，應謹慎用藥。

嗜睡：

在 美國進行的對照試驗中，有54%接受本品治療的患者出現嗜睡，安慰劑組為18%，阿米替林組為60%。這些試驗中，嗜睡造成10.4%接受本品治療的患者中斷治療，安慰劑組為2.2%。尚不清楚是否會對本品的嗜睡作用產生耐受。由於本品可能會顯著損害行為能力，患者在從事需要警覺性的活動時應謹慎，直到他們能評估藥物對自身精神運動能力所產生的影響。

頭暈：

在 美國進行的對照試驗中，7%接受本品治療的患者報告頭暈，安慰劑組為3%，阿米替林組為14%。尚不清楚是否會對本品使用有關的頭暈產生耐受。

食慾/體重增加：

在 美國進行的對照試驗中，17%接受本品治療的患者報告食慾增加，安慰劑組為2%，阿米替林組為6%。在這些相同的試驗中，7.5%米氮賓士療的患者體重增加≥7%，安慰劑組為0%，阿米替林組為5.9%。在 美國進行的上市前臨床試驗，包括許多長期、開放標籤治療的患者，有8%接受本品治療的患者因體重增加而停葯。在一項為期8周的兒童和青少年臨床試驗中，每日給藥劑量為15～45mg，49%接受本品治療的患者體重增加至少7%，安慰劑治療患者為5.7%。

膽固醇/甘油三酯：

在 美國進行的對照試驗中，15%接受本品治療的患者觀察到非空腹膽固醇比正常值上限升高≥20% ，安慰劑組為7%，阿米替林組為8%。在這些相同的試驗中，6%接受米氮賓士療的患者非空腹甘油三酯升高至≥500 mg/dL，安慰劑組為3%，阿米替林組為3%。

氨基轉移酶升高：

在 美國進行的短期對照試驗，2.0%接受本品治療的患者(8/424)觀察到臨床顯著的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高（≥3倍正常範圍上限），安慰劑治療患者為0.3%(1/328)，阿米替林治療患者為2.0%(3/181)。這些ALT升高的患者中大多數沒有出現與肝功能受損有關的體征或癥狀。一些患者因ALT升高而停葯，另一些患者儘管繼續本品治療，但肝酶水平恢復正常。肝功能受損患者應慎用本品。

黃疸：

一旦出現黃疸，應停止用藥。

誘發躁狂/輕度躁狂：

在 美國進行的研究中，約有0.2%接受本品治療的患者（3/1299患者）出現躁狂/輕度躁狂。雖然躁狂/輕度躁狂的發生率在米氮賓士療期間非常低，但有躁狂/輕度躁狂病史的患者應慎用。

癲癇發作：

在上市前臨床試驗中，2796名接受本品治療的 美國和非美國患者中只報告了1例癲癇發作。但是，尚未對有癲癇發作病史的患者進行對照試驗。因此這些患者使用米氮平時應謹慎。

在有伴隨疾病患者中的使用：

在有伴隨全身疾病的患者中使用本品的臨床經驗有限。因此，對伴隨影響代謝或血液動力學應答的疾病或狀況的患者，開具米氮平處方應謹慎。

對近期有心肌梗死或其他顯著心臟疾病病史的患者未進行本品的系統評價或未使用本品至可評估的劑量。在健康志願者中進行的早期臨床藥理學試驗中，本品用藥伴有顯著的直立性低血壓。在抑鬱症患者的臨床試驗中少見直立性低血壓。對已知在低血壓情況下癥狀可能惡化的心血管或腦血管疾病患者（心肌梗死、心絞痛或缺血性腦卒中發作病史），以及易出現低血壓狀況的患者（脫水、血容量減少以及降血壓藥物治療），應慎用本品。

中度[腎小球濾過率(GFR)=11～39 ml/min/1.73m]和重度[GFR <10 ml/min/1.73 m]腎功能損害患者的米氮平清除率降低，肝功能損害患者也是如此。這些患者應慎用本品（見【用法用量】）。

需要監護的情況：

對以下病症患者，應注意用藥劑量並定期作仔細檢查：

•癲癇和器質性腦綜合征，儘管臨床經驗表明與其他抗抑鬱葯一樣，服用本品時極少有癲癇發作，但是對於有發作史的患者使用本品應慎重。當患者出現癲癇或者癲癇發作頻率增加應該停止使用。

•肝功能損害患者：單劑量口服15mg米氮平后，輕中度肝功能損害患者的米氮平清除率相比肝功能正常的受試者下降約35%。米氮平的平均血漿濃度升高約55%。

•腎功能損害患者：單劑量口服15mg米氮平后，中度（肌酐清除率<40ml/min）和重度（肌酐清除率≤10ml/min）腎功能損害患者的米氮平清除率與正常受試者相比分別下降30%和50%。米氮平的平均血漿濃度分別升高約55%和115%。輕度腎功能損害患者（肌酐清除率<80ml/min）與對照組相比沒有顯著差異。

•心臟病如傳導障礙，心絞痛和近期發作的心肌梗塞。對這類病症應採取常規預防措施並謹慎服用其他藥物。

•低血壓。

•糖尿病：糖尿病患者，抗抑鬱葯可能會改變血糖控制水平。可能需要調整胰島素和/或口服降血糖葯的劑量，並推薦做密切監護。

•與服用其他抗抑鬱藥物一樣，以下患者服用本品時應予注意：

•伴精神分裂症及其他精神病的患者服用抗抑鬱葯后精神病性癥狀會惡化，妄想可能加重。

•處於抑鬱期的雙相情感障礙患者使用抗抑鬱葯后，患者有可能轉變為躁狂相。應密切監護有躁狂症/輕度躁狂症病史的患者。任何進入躁狂期的患者，應停止使用米氮平。

•儘管本品沒有成癮性，上市後用葯經驗顯示，在長期給葯后突然停止治療有時會引起停葯癥狀。大部分停葯反應較弱且具有自限性。在各種報道的停葯癥狀中，頭暈、焦慮、激越、頭疼和噁心最為常見。儘管這些都被報道為停葯癥狀，需要注意的是，這些癥狀可能與基礎疾病有關。如同【用法用量】，建議逐漸停止使用米氮平。

•排尿困難（如前列腺肥大患者）、急性窄角性青光眼和眼內壓增高的患者服藥期間需注意觀察（儘管本品僅有很弱的抗膽鹼作用且其發生問題的機會很小）。

酒精：

已知本品能疊加酒精對認知或運動技能造成損害。因此，患者在服用米氮平期間不得飲酒。

乳糖：

此藥物含有乳糖，伴有罕見的遺傳性半乳糖不耐症，乳糖分解酵素酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不應服用此葯。

干擾認知和運動行為：

因為本品顯著的鎮靜作用，可能對判斷、思維，特別是運動技能造成損傷。使用米氮平造成的睏倦可能會損害患者駕駛，操作機器，或完成需要警覺性任務的能力。因此，患者在參與危險活動時應謹慎，直到他們有理由確定本品治療不會對他們參與這些活動的能力造成不良影響。

患者用藥信息：

處方醫師或其他健康從業人員應告知患者、患者家屬和他們的護理人員有關本品治療的風險和益處，並且應提供合理用藥的諮詢。

處方葯，放於兒童不能觸及的地方。

18歲以下兒童和青少年：

本品不能用於18歲以下兒童和青少年患者。

在兒童和青少年服用抗抑鬱藥物的臨床試驗中，自殺相關行為（自殺企圖和自殺想法）和敵對行為（主要為攻擊、對立行為和憤怒）比服用安慰劑者更常見。此外，目前尚缺乏兒童和青少年服用此葯對於他們的成長、發育、認知和行為的發展的長期安全數據。

完成治療療程：

在患者採用本品治療1～4周可能出現病情改善的情況下，建議他們應遵醫囑繼續治療。

合併用藥：

如果患者正在服用或準備服用任何處方葯或非處方葯，應告知醫生，因為本品有可能會與其他藥物產生相互作用。

如果臨床上允許本品與其他5-羥色胺藥物（包括曲坦類、三環抗抑鬱葯、芬太尼、鋰、曲馬多、色氨酸、丁螺環酮和聖約翰草）合併使用，要意識到有5-羥色胺綜合征升高的潛在風險，尤其是在治療開始和劑量增加時。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

如果患者懷孕或在本品治療期間準備懷孕，應告知醫生。

妊娠婦女使用米氮平的數據有限，未顯示先天畸形的風險升高。動物試驗未顯示任何與臨床相關的致畸作用，但是觀察到了發育毒性（見【藥理毒理】）。給妊娠婦女開具米氮平處方時應謹慎，除非明確需要，本品不得在妊娠期間使用。如果直到分娩或分娩前不久才停用本品，建議對新生兒進行出生后可能的停藥效應的監測。

如果患者在哺乳嬰兒，應告知醫生。

由於本品可能部分分泌至乳汁中，因此哺乳期婦女應慎用本品。

動物實驗以及有限的臨床數據表明，只有極少量的米氮平經乳汁分泌。是否中斷哺乳或者中斷本品的治療，應該充分權衡母乳餵養對幼兒的益處以及本品對母親治療的益處，再作決定。

【兒童用藥】

本品不能用於18歲以下兒童和青少年（見【注意事項】）。

【老年用藥】

老年患者慎用本品。

約有190名老年人（年齡≥65歲）參與本品的臨床試驗。已知本品主要通過腎臟排泄（75%），在腎功能受損患者中本品清除率下降的風險升高。由於老年人更容易出現腎功能下降，劑量選擇時應謹慎。鎮靜葯可能造成老年人意識混亂和過度鎮靜。該組人群未發現異常的與年齡有關的不良現象。葯代動力學試驗顯示老年人藥物清除率下降。

藥效學相互作用：

米氮平不應與單胺氧化酶(MAO)抑製劑合併使用或者在停用MAO抑製劑治療的兩周內使用。反之，接受米氮賓士療的患者如果需要使用MAO抑製劑治療，之間應間隔約兩周（見【禁忌】）。另外，與SSRIs一樣，米氮平與其他5-羥色胺活性物質（L-色氨酸、曲坦類、曲馬多、利奈唑胺、SSRIs、文拉法辛、鋰和貫葉連翹(Hypericum perforatum)製劑）合併給葯可能會導致發生5-羥色胺相關反應（5-羥色胺綜合征，見【注意事項】）。

米氮平可能加重苯二氮卓類和其他鎮靜劑（特別是大多數抗精神病葯、組胺H拮抗劑、阿片類）的鎮靜作用。當這類藥物與米氮平合用時應予以注意。12名健康受試者合併使用地西泮(15mg)對米氮平(15mg)的血漿濃度水平影響甚微。但是本品產生的運動技能損傷與地西泮產生的影響有疊加作用。因此，應建議患者在服用本品期間避免使用地西泮以及其他類似藥物。

米氮平可增加酒精對中樞神經系統抑制作用，因此，治療期間應建議患者不要飲用含酒精的飲料。

同時服用華法林的受試者每日服用米氮平30mg會引起小幅但有統計學意義的國際標準化比值(INR)增高。當增加米氮平的服用劑量時，不能排除更顯著的作用，建議在米氮平和華法林同時使用時，監測INR水平。

葯代動力學相互作用：

影響肝代謝的藥物：

本品的代謝和葯代動力學可能受到藥物代謝酶誘導劑或抑製劑的影響。

由細胞色素酶P450代謝的藥物以及/或抑制細胞色素酶P450的藥物：

CYP酶誘導劑（以下均為穩態情況下的研究）：

苯妥英：健康男性受試者(n=18)中，苯妥英（200 mg/天）使米氮平（30 mg/天）的清除率增加約2倍，導致米氮平的平均血漿濃度降低45%。米氮平對苯妥英的葯代動力學影響不明顯。

卡馬西平：健康男性受試者(n=24)中，卡馬西平（400 mg，2次/天）使米氮平（15 mg，2次/天）的清除率增加約2倍，導致米氮平的平均血漿濃度降低60%。當苯妥英，卡馬西平或其他的肝代謝誘導劑（如利福平）與米氮平同用時，米氮平的劑量可能需要增加。如果停用此類藥品，米氮平的劑量可能需要降低。

CYP酶抑製劑：

西咪替丁：健康男性受試者(n=12)接受西咪替丁，一種弱CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4抑製劑（800 mg，2次/天），達穩態后與穩態下的米氮平（30 mg/天）合用，米氮平曲線下面積(AUC)增加超過50%。米氮平不改變西咪替丁的葯代動力學特徵。當開始合用西咪替丁時，米氮平可能需要減量，當停用西咪替丁時則應增加米氮平劑量。

酮康唑：健康男性白種人中(n=24)合用強CYP3A4抑製劑酮康唑（200 mg ，2次/天，連續6.5天），可使單劑量30 mg米氮平的血漿峰濃度和AUC分別升高約40%和50%。

當米氮平與強CYP3A4抑製劑、HIV蛋白酶抑製劑、唑類抗真菌劑、紅黴素或奈法唑酮合用時應謹慎。

帕羅西汀：一項在健康、強CYP2D6代謝受試者(n=24)體內相互作用研究顯示，穩態下的米氮平（30 mg/天）不改變穩態下帕羅西汀（40 mg/天），一種CYP2D6抑製劑的葯代動力學特徵。

其它藥物－藥物相互作用：

阿米替林：在健康、強CYP2D6代謝受試者(n=32)中，穩態下阿米替林（75 mg/天）不改變穩態下米氮平（30 mg/天）的葯代動力學特徵；米氮平也不改變阿米替林的葯代動力學特徵。

鋰：未發現健康男性受試者穩態下的亞治療劑量鋰（600 mg/天，連續10天）對單劑量30 mg米氮平產生臨床效應或明顯的葯代動力學改變。尚不清楚較高劑量的鋰對米氮平葯代動力學的作用。

利培酮：一項在需要抗精神病葯和抗抑鬱葯治療的受試者(n=6)中的非隨機化、相互作用的體內研究顯示，米氮平（30 mg/天）穩態下不影響利培酮（最高達3 mg，2次/天）的葯代動力學。

【藥物過量】

現有經驗表明單用本品過量的癥狀通常輕微。已有報道為中樞神經系統抑制並伴有方向感喪失和長時間鎮靜，還有心動過速、輕度高血壓或低血壓。然而，如果劑量大大高於治療劑量，特別是與其他藥物同時過量應用，可能會引起非常嚴重（甚至是致命性的）的後果。對藥物過量的患者應及時給予相應的對症和支持治療，目前沒有已知的特異性米氮平解毒劑，可考慮使用活性炭或洗胃。

米氮平具有四環結構，屬於哌嗪-氮卓類化合物。米氮賓士療嚴重抑鬱症的作用機制尚不清楚，臨床前試驗顯示本品可增強中樞去甲腎上腺素和5-羥色胺活性，這可能與本品為中樞突觸前抑制性α腎上腺素受體拮抗劑相關。

米氮平是5-HT和5-HT受體的強拮抗劑，但對5-HT和5-HT受體沒有明顯的親和力。同時，米氮平是H受體的強效拮抗劑，這種屬性可解釋其明顯的鎮靜作用；米氮平對α腎上腺素受體具有中等強度的拮抗作用，這種屬性可解釋其使用中報道的偶發性直立性低血壓；米氮平對M受體具有中等強度拮抗作用，這種屬性可解釋其相對低的抗膽鹼副作用發生率。

毒理研究

遺傳毒性：Ames試驗、體外中國倉鼠V79細胞基因突變試驗、體外培養家兔淋巴細胞姊妹染色體交換試驗、大鼠骨髓微核試驗和HeLa細胞程序外DNA合成試驗結果均為陰性。

生殖毒性：大鼠給予米氮平達100mg/kg劑量（以mg/m計，為人最大推薦劑量的20倍），未發現對交配、妊娠的影響，但劑量為人最大推薦劑量的3倍或以上劑量時，動物的動情期中斷，20倍劑量時，發生著床前丟失。

妊娠大鼠和家孕兔劑量分別達100mg/kg和40mg/kg（以mg/m計，分別為人最大推薦劑量的20和17倍）時未發現有致畸作用。但給予米氮平的妊娠大鼠的著床后丟失增加，哺乳期前3天幼仔死亡增加（死亡的原因尚不清楚），幼仔出生體重降低，這些作用發生在人最大推薦劑量20倍劑量時，3倍劑量時未出現。

致癌性：採用摻食法進行了大鼠給葯2、20和60mg/kg/天、小鼠2、20和200mg/kg/天的致癌性研究（以mg/m計，大、小鼠最大劑量分別約為人推薦最大劑量的12和20倍）。結果顯示，高劑量組雄性小鼠的肝細胞腺瘤和癌的發生率增加；中、高劑量組雌性大鼠肝細胞腺瘤，及高劑量組雄性大鼠肝細胞腺瘤和甲狀腺濾泡腺瘤/囊腺瘤及癌的發生率增加。這些資料提示上述作用可能是由非基因毒性機制介導，其與人的相關性尚不清楚。

小鼠研究中給藥劑量可能不足夠高，沒有充分反映出米氮平潛在致癌性特點。

米氮平口腔崩解片與米氮平片米氮平片生物等效。

口服本品后其活性成分米氮平很快被吸收（生物利用度約為50%）。約二小時后血漿濃度達到高峰。米氮平約85%與血漿蛋白結合。平均半衰期為20～40小時；偶見長達65小時的半衰期；在年輕人中也偶見較短的半衰期。清除半衰期的大小適於將服用方式定為每日一次。血葯濃度在服藥3～4天後達到穩態，此後將無體內聚積現象。在所推薦的劑量範圍內，米氮平呈線性葯代動力學。與食物同服不會影響米氮平的葯代動力學特徵。

米氮平在服藥後幾天內大多被代謝並通過尿液和糞便排出體外。其主要生物轉化方式為脫甲基及氧化反應，其次為結合反應。對人類肝臟微粒體生物體外的研究表明細胞色素P450酶CYP2D6和CYP1A2參與米氮平的8-羥基代謝物的形成。CYP3A4被認為負責N-去甲基和N-氧化物代謝物的形成。脫甲后的代謝產物仍具有藥理學活性，並和原化合物具有一樣的葯代動力學特性。

腎功能不全：

米氮平的清除與肌酐清除率相關。與正常受試者相比，米氮平的總體清除率在中度腎功能損害患者（肌酐清除率（Clcr）=11～39ml/min/1.73 m）下降約30%，在重度腎功能損害患者（Clcr = <10 ml/min/1.73 m）下降約50%。腎功能損害患者應慎用米氮平（見【注意事項】和【用法用量】）。

肝功能不全：

與正常肝功能受試者相比，單次口服15mg本品后，肝功能損害患者的米氮平清除率下降約30%。肝功能損害患者應慎用米氮平（見【注意事項】和【用法用量】）。

1、2010美國重症抑鬱障礙治療指南(APA)推薦米氮平是抑鬱障礙急性期優選藥物。

2、2009中國抑鬱障礙防治指南指出NassA（米氮平）適用於各種抑鬱障礙，尤其是重度抑鬱和明顯焦慮、激越和失眠的患者。

關於米氮平口腔崩解片與米氮平片的比較：

在中國受試者中進行了一項臨床試驗，目的是在禁食條件下，口服單劑量本品與已上市的米氮平片（商品名：瑞美隆），比較其在中國人群中的生物等效性。

這是一項開放、隨機、兩個療程（T和R）、兩個周期、兩個序列的交叉試驗。療程T中口服本品單劑量30毫克，療程R中口服米氮平片單劑量30mg。總計26位中國健康男性受試者入組，年齡在18到45歲之間，體重指數(BMI)在19～24kg/m之間，被平均分配到兩個序列組（每個序列組13位受試者）。每位受試者均接受單劑量本品和單劑量米氮平片的治療，清洗期至少為2周。

所有26位受試者均完成本項試驗。

下表中總結了關於本品和米氮平片Cmax和AUC的生物等效性研究結果，n=25。其中一位受試者服用本品后米氮平的血漿濃度非常低，並被視為葯代動力學異常值，因此，這位受試者的結果沒有被納入生物等效性試驗。如果AUC比值的90%置信區間完全處於可接受範圍0.80～1.25內而Cmax比值的90%置信區間完全處於可接受範圍0.70～1.43內，則認為本品和米氮平片具有生物等效性。

試驗藥物：本品；對照藥物：已上市的米氮平片（商品名：瑞美隆）

生物等效性：90%可信區間處於可接受範圍之內（AUC為0.80～1.25，C為0.70～1.43）。

研究表明，根據C、AUC和AUC的數據，本品30mg與已上市的米氮平片30 mg之間具有生物等效性。t不存在顯著的治療效應(p>0.05)。

兩種治療製劑具有良好的耐受性。無嚴重不良事件報道。輕度嗜睡是試驗期間唯一報告的不良事件，服用兩種治療製劑后的發生率相似。研究者認為嗜睡與治療相關，所有受試者均從不良事件中恢復。