樂瑞卡
藥品
樂瑞卡（普瑞巴林膠囊，英文商品名為Lyrica），是新一代鈣離子通道調節劑，與第一代加巴胺相比，樂瑞卡起效快、滴定期短、服藥劑量低，並且具備線性葯代動力學的特點，鎮痛療效確切、可控。
樂瑞卡在歐洲被批准用於神經病理性疼痛、癲癇部分發作輔助治療及廣泛性焦慮抑鬱的治療。美國FDA批准樂瑞卡用於治療糖尿病周圍神經痛、帶狀皰疹后遺神經痛、纖維肌痛及脊髓損傷后神經痛，也可用於癲癇部分發作的輔助治療。樂瑞卡於2010年在中國大陸上市，被批准用於治療帶狀皰疹后神經痛，樂瑞卡在中國香港被批准與歐洲同樣的適應症並且增加了纖維肌痛的適應症。
本品主要成份為普瑞巴林，其化學名稱為(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸。
化學結構式：
分子式：C8H17NO2
分子量：159.23
本品為硬膠囊，內容物為白色至類白色粉末。
本品用於治療帶狀皰疹后神經痛。
25mg,50mg,75mg,100mg,150mg,200mg,300mg
本品可與食物同時服用，也可單獨服用。
本品推薦劑量為每次75或150 mg，每日2次；或者每次50mg或者100 mg，每日三次。
起始劑量可為每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日三次。可在一周內根據療效及耐受性增加至每次150 mg，每日2次。由於本品主要經腎臟排泄清除，腎功能減退的患者應調整劑量。以上推薦劑量適用於肌酐清除率≥60毫升/分的患者。
服用本品300 mg/日，2至4周后疼痛未得到充分緩解的患者，如可耐受本品，可增至每次300 mg，每日2次，或每次200mg，每日3次（600 mg/日）。由於不良反應呈劑量依賴性，且不良反應可導致更高的停葯率，劑量超過300 mg/日僅應用於耐受300 mg/日劑量的持續性疼痛患者（見【不良反應】）。
如需停用普瑞巴林，建議至少用1周時間逐漸減停。
腎功能損傷患者用藥：
由於不良反應呈劑量依賴性，且本品主要經腎臟排泄清除，腎功能減退的患者應調整劑量。腎功能損傷患者應根據肌酐清除率（CLcr）調整劑量，詳見表1。應用該表時，需要估計患者的CLcr（單位為毫升/分）。CLcr（單位為毫升/分）可通過測定血漿肌酐水平（mg/分升）代入Cockcroft 和 Gault 方程進行計算。
或CLcr(ml/min)=[140-年齡(歲)]*體重(kg) / 72血清肌酐(mg/dl) 女性患者*0.85
對正在接受血液透析治療的患者，應根據患者的腎功能來調整普瑞巴林的日劑量。除調整每日劑量外，每進行4小時的血液透析治療，應立即給予一次補充劑量的普瑞巴林 (見表1)。
表1. 根據腎功能調整普瑞巴林劑量
肌酐清除率(CLcr) 普瑞巴林 每日總劑量 給藥方案
(ml/分) (mg/日)*
≥60 150 300 450 600 每日2次或每日3次
30-60 75 150 225 300 每日2次或每日3次
15-30 25-50 75 100-150 150 每日1次或每日2次
[15 25 25-50 50-75 75 每日1次
血液透析后的補充劑量（mg）**
按25mg每日1次服藥患者：單次補充劑量為25mg或50mg
按25-50mg日1次服藥患者：單次補充劑量為50mg或75mg
按50-75mg每日1次服藥患者：單次補充劑量為75mg或100mg
按75mg每日1次服藥患者：單次補充劑量為100mg或150mg
*每日總劑量（mg/日）除以每日服藥次數，得到每次服藥劑量（mg/次）
**補充劑量是單次額外給葯
肝功能損傷患者用藥：
肝功能損傷患者，無需調整用藥劑量（見【葯代動力學】）。
臨床試驗的經驗：
由於臨床試驗在多種不同情況下進行，不能直接比較一種藥物與另一種藥物在不同臨床試驗中的不良反應發生率，該發生率也可能不能代表臨床實踐中觀察到的發生率。
普瑞巴林上市前所有對照及非對照試驗中，超過10000名來自不同人群的患者服用了本品。大約5000人服藥至少6個月，超過3100人服藥至少1年，超過1400人服藥至少2年。
所有上市前對照試驗中最常導致停葯的不良反應
整合上市前對照試驗所有人群的數據，因不良反應提前停葯的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為14%和7%。普瑞巴林導致停葯的最常見的不良反應是頭暈(4%)和嗜睡(3%)。安慰劑組1%患者因頭暈停葯，[1%患者因嗜睡停葯。對照試驗中與安慰劑組比較，普瑞巴林組其它較常見導致停葯的不良反應包括共濟失調、意識模糊、乏力、思維異常、視物模糊、運動失調及外周水腫（各1%）。
所有上市前對照試驗中最常見的不良反應
整合上市前對照試驗所有人群的數據，普瑞巴林組比安慰劑組報告更多(≥5% 且不良反應發生率為安慰劑組的兩倍)的不良反應為頭暈、嗜睡、口乾、水腫、視物模糊、體重增加及“思維異常”(主要為集中精力困難/注意困難)。
[u]帶狀皰疹后神經痛的對照研究[/u]
導致停葯的不良反應
帶狀皰疹后神經痛的臨床試驗中，因不良反應提前停葯的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為14%和7%。普瑞巴林組導致停葯的最常見不良反應為頭暈（4%)和嗜睡（3%)；而安慰劑組因頭暈和嗜睡停葯的患者比例[1%。試驗中與安慰劑組比較，普瑞巴林組導致停葯的其它較常見不良反應包括意識模糊（2%），外周水腫、乏力、共濟失調和步態異常（各1%）。
最常見不良反應
表2列出了帶狀皰疹后神經痛試驗中普瑞巴林組發生率≥1%且高於安慰劑組的所有不良反應，但不確定藥物與不良反應的因果關係。其中，本表普瑞巴林600 mg/日組還包含了發生率超過安慰劑組兩倍的不良反應，即使該不良反應在整體普瑞巴林組中發生率不高於安慰劑組。臨床研究中普瑞巴林組大部分患者不良反應的最嚴重程度為輕度或中度。
[u]臨床研究中觀察到的普瑞巴林其它不良反應[/u]
下文列出了普瑞巴林所有臨床試驗中報告的服藥后出現的不良反應。以下事件不包括本說明書其它部分所列的事件，不包括藥物無關原因所致的事件，不包括過於普遍而無法判斷是否由藥物引起的事件，不包括只報告過一次而無實質可能性的急性危及生命的事件。
不良事件按人體系統分類，並按發生率的高低降序排列。發生率定義為：常見（≥1/100），少見（1/1000-1/100）和罕見（[1/1000）。有重要臨床意義的不良事件描述詳見【注意事項】。
心血管系統——少見：深部血栓性靜脈炎、心力衰竭、低血壓、體位性低血壓、視網膜血管異常、暈厥；罕見：ST 段降低、心室顫動。
代謝及營養異常——罕見：糖耐量減低、尿酸結晶尿。
神經系統——常見：焦慮、人格解體、肌張力增強、感覺減退、性慾減退、眼震、感覺異常、木僵、顫搐；少見：異常夢境、激越、情感淡漠、失語、口周感覺異常、構音障礙、幻覺、敵意、痛覺過敏、感覺過敏、運動增加、運動功能減退、肌張力降低、性慾增加、肌陣攣、神經痛；罕見：成癮、小腦綜合征、齒輪樣強直、昏迷、譫妄、妄想、自主神經功能障礙、運動障礙、肌張力障礙、腦病、錐體外系綜合征、格林-巴利綜合征、痛覺減退、顱內壓增高、躁狂表現、偏執表現、周圍神經炎、人格障礙、精神病性抑鬱、精神分裂症表現、睡眠障礙、斜頸、牙關緊閉。
皮膚及附屬組織——常見：瘙癢；少見：脫髮、皮膚乾燥、濕疹、多毛、皮膚潰瘍、蕁麻疹、水泡大皰疹；罕見：血管性水腫、剝脫性皮炎、苔蘚樣皮炎、黑變病、指甲異常、瘀點、紫癜、膿皰疹、皮膚萎縮、皮膚壞死、皮膚結節、Stevens-Johnson 綜合征、皮下結節。
特殊感覺——常見：結膜炎、復視、中耳炎、耳鳴；少見：調節異常、瞼緣炎、眼干、眼部出血、聽覺過敏、畏光、視網膜水腫、味覺喪失、味覺異常；罕見： 瞳孔不等大、失明、角膜潰瘍、突眼、眼外肌麻痹、虹膜炎、角膜炎、角膜結膜炎、瞳孔縮小、瞳孔放大、夜盲、眼肌麻痹、視神經萎縮、視乳頭水腫、嗅覺倒錯、上瞼下垂、葡萄膜炎。
泌尿生殖系統——常見：性快感缺失、勃起功能障礙、尿頻、尿失禁；少見：異常射精、蛋白尿、閉經、痛經、排尿困難、血尿、腎結石、白帶改變、月經過多、子宮不規則出血、腎炎、少尿、尿瀦留、小便異常；罕見：急性腎功能衰竭、龜頭炎、膀胱新生物、宮頸炎、性交困難、附睾炎、女性泌乳、腎小球炎、卵巢疾患、腎盂腎炎。
[u]性別和種族的比較[/u]
男性與女性總體不良事件的情況相似。種族相關的不良事件報告分佈的數據不足，尚難定論。
上市后經驗
下列不良反應是普瑞巴林上市后應用中報告的。由於這些不良反應來自人群規模不確定的自發報告，因此難以可靠地估計這些不良反應的發生率以及與藥物暴露的因果關係。
神經系統異常——頭痛
胃腸道異常——噁心、腹瀉
生殖系統和乳腺疾病——男子女性型乳房，乳房增大
對本品所含活性成份或任何輔料過敏者。
血管性水腫
上市后報告中，一些患者在開始使用或長期使用普瑞巴林后出現血管性水腫。特異性癥狀包括面、口（舌、唇和牙齦）及頸部（咽和喉）腫脹。有血管性水腫導致呼吸系統損傷危及生命，需緊急處理的個例報告。如果患者出現這些癥狀應立即停用本品。
既往發生過血管性水腫的患者服用本品時應注意相關癥狀。此外，同時服用其它引起血管性水腫的藥物時（如血管緊張素轉換酶抑製劑[ACEI]），血管性水腫的發生風險可能增加。
超敏反應
上市后報告中，一些患者開始使用普瑞巴林短時間內出現超敏反應。不良反應包括皮膚髮紅、水皰、蕁麻疹、皮疹、呼吸困難及喘息。如果患者出現這些癥狀應立即停用本品。
停用抗癲癇藥物(AEDs)
同所有抗癲癇藥物一樣， 普瑞巴林應逐漸減停，從而使癲癇患者發作頻率增加的風險最小化。如需停用本品，建議至少用1周時間逐漸減停。
外周水腫
普瑞巴林可能引起外周水腫。短期臨床試驗（患者無具有顯著臨床意義的心臟疾病或外周血管疾病）未顯示外周水腫與心血管併發症（如高血壓或充血性心力衰竭）有明確的關聯。外周水腫與提示肝腎功能減退的實驗室檢查變化無關。
在臨床對照試驗中，普瑞巴林組和安慰劑組出現外周水腫的發生率分別為6%和2%。因外周水腫停葯的患者比例，在普瑞巴林組和安慰劑組分別為0.5%和0.2%。
患者同時服用普瑞巴林和噻唑烷二酮類抗糖尿病葯出現體重增加和外周水腫的頻率高於單獨服用兩葯中的任一藥物。總體安全性資料庫中，大部分服用噻唑烷二酮類抗糖尿病葯的患者是糖尿病周圍神經病變伴隨疼痛研究中的受試者。該人群中出現外周水腫的患者比例，在噻唑烷二酮類抗糖尿病葯組、普瑞巴林組和兩葯合用組分別為3%（2/60)，8%（69/859)和19%（23/120)。與之相似，出現體重增加的患者比例，在噻唑烷二酮類抗糖尿病葯組、普瑞巴林組和兩葯合用組分別為0%（0/60)，4%（35/859)和7.5%（9/120)。
由於噻唑烷二酮類抗糖尿病葯可引起體重增加和/或液體瀦留，可能加重或導致心力衰竭，普瑞巴林與該類藥物合用時應關注病情變化。
由於相關數據有限，紐約心臟病學會（NYHA）心功能III級或IV級的充血性心力衰竭患者應謹慎使用本品。
頭暈和嗜睡
普瑞巴林可能引起頭暈及嗜睡。應告知患者本品相關的頭暈及嗜睡可能影響駕駛或操作機械等能力。
在對照試驗中，普瑞巴林組和安慰劑組患者頭暈的發生率分別為31%和9%。普瑞巴林組和安慰劑組患者嗜睡的發生率分別為22%和7%。頭暈及嗜睡通常在開始使用本品的短時間內出現，高劑量組出現頻率較高。對照研究中，頭暈和嗜睡是導致停葯的最常見不良反應（各4%）。在短期對照研究中，報告這兩類不良反應的普瑞巴林組患者，直至最後一次服藥仍存在頭暈或嗜睡的患者比例分別為30%或42%。
體重增加
普瑞巴林可能引起體重增加。在最長為14周的臨床對照試驗中，體重較基線增加≥7%的患者，在普瑞巴林組和安慰劑組分別為9%和2%。普瑞巴林組中極少數患者（0.3%）因體重增加退出試驗。普瑞巴林組出現的體重增加與劑量和持續暴露時間有關，與基線體重指數（BMI）、性別或年齡無關。體重增加並非僅限於水腫患者。（見【注意事項，外周水腫】）
短期臨床對照研究中，體重增加沒有引起有重要臨床意義的血壓改變，但是，應用普瑞巴林后出現的體重增加對心血管系統的長期影響未知。
糖尿病患者中，普瑞巴林組和安慰劑組體重增加分別為1.6 Kg（範圍：-16至16Kg）和0.3 Kg（範圍：-10至9Kg）。服用本品至少2年的333名糖尿病患者群，平均體重增加5.2 Kg。
未對應用普瑞巴林后出現的體重增加是否影響血糖控制進行系統性評估。在糖尿病患者中進行的長期開放性臨床對照試驗顯示，服用本品與血糖失控無關（用HbA1C測試）。
突然或快速停葯
普瑞巴林突然或快速停葯后，一些患者出現失眠、噁心、頭痛和腹瀉等癥狀。應用至少超過一周的時間逐漸減停本品，而非突然停葯。
潛在致癌性
標準終生致癌性的臨床前動物研究顯示，兩種不同品系小鼠出現血管肉瘤非預期的高發生率。（見【藥理毒理】）該發現的臨床意義未知。上市前開發過程中的臨床經驗對於評估普瑞巴林人體應用的潛在致癌性無直接意義。
各類不同人群的臨床研究中，12歲以上的患者，總暴露為6396患者-年，報告新發或既往腫瘤加重的共57例。由於未應用本品的類似人群腫瘤發生率及複發率未知，因此這類人群的腫瘤發生率是否受普瑞巴林的影響未知。
眼科影響
對照研究中報告視物模糊的患者比例，普瑞巴林組(7%)高於安慰劑組(2%)，大部分患者的癥狀可隨持續用藥而消失。少於1%的患者因為視覺相關事件（主要為視物模糊）停葯。
超過3600名患者按計劃接受了眼科檢查，包括視力、視野及散瞳后眼底鏡檢查。結果顯示普瑞巴林組和安慰劑組出現視力下降的患者比例分別為7%和5%，出現視野改變的患者比例分別為13%和12%，出現眼底鏡下改變的患者比例在兩組均為2%。
雖然上述眼科發現的臨床意義未知，但應告知患者如果出現視覺改變，應通知醫生。如果視覺失調持續存在，應考慮進一步評估。已經定期進行眼科檢查的患者應增加檢查頻率。
肌酸激酶升高
服用普瑞巴林后可出現肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值與基線的平均差值在普瑞巴林組和安慰劑組分別為60 U/L和28 U/L。在不同患者群的所有對照試驗中，肌酸激酶值超過正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為1.5%和0.7%。上市前臨床試驗中，普瑞巴林組有三例患者報告出現橫紋肌溶解事件。由於這些病例存在可能導致或促成肌病事件的因素，這些肌病事件與本品的關係並不明確。醫生應告知患者如出現難以解釋的肌肉疼痛、觸痛或無力，特別是這些肌肉癥狀伴有全身不適或發熱時，應迅速報告。如疑似或確診為肌病或肌酸激酶顯著升高時，應停用本品。
血小板計數減少
服用普瑞巴林后可出現血小板計數減少。普瑞巴林組血小板平均最多減少20 × 103/µL，而安慰劑組平均最多減少11 × 103/µL。在對照試驗的總體資料庫中，普瑞巴林組和安慰劑組出現有潛在臨床意義的血小板減少（定義為低於基線水平20%和[150 × 103/µL）的患者比例分別為3%和2%。僅一例患者服用本品后出現嚴重的血小板減少，血小板計數低於20 x 103/ µL。隨機對照試驗中，未觀察到服用本品后與出血相關的不良反應增加。
PR間期延長
服用普瑞巴林后可出現PR間期延長。臨床試驗的心電圖數據分析顯示，本品劑量≥300 mg/日時PR間期平均延長3-6毫秒。該變化不增加PR間期延長超過基線25%的風險，不增加PR間期超過200毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯風險。
對基線PR間期延長及服用其它導致PR間期延長藥物的患者進行亞組分析，未發現PR間期延長的風險增加。然而由於該類患者數量有限，該分析結果並非定論。
藥物濫用和依賴
未知本品對藥物濫用的受體位點有活性作用。與任何一種中樞神經系統活性藥物一樣，醫生應仔細評估患者藥物濫用史並觀測是否存在本品誤用或濫用徵象（例如出現耐受，劑量提高，覓藥行為）。
濫用
一項鎮靜/安眠藥（包括酒精）娛樂性使用者的研究顯示，對普瑞巴林（450mg，單劑）的主觀評價包括“藥效好”、“高度的”、“喜愛”等，程度與安定（30 mg，單次）類似。5500餘例患者的臨床對照研究整體顯示，將欣快作為不良反應報告的患者比例在普瑞巴林組和安慰劑組分別為4%和1%。在部分患者群中，該不良反應報告率較高（1%至12%）。
依賴
臨床研究中快速或突然停用本品，一些患者報告失眠、噁心、頭痛和腹瀉等癥狀（見【注意事項】），提示軀體依賴性。
自殺行為和想法
因任何適應症而接受抗癲癇葯（AED）治療的患者，抗癲癇葯（包括本品）會增加患者自殺想法或行為的風險。AED 治療期間，應監測患者是否出現下述癥狀或癥狀惡化：抑鬱、自殺想法
或行為，和/或情緒或行為的任何異常變化。
對199 項包括11 種不同AED 的安慰劑對照臨床試驗（單葯治療和輔助治療）進行合併分析，發現AED 治療組患者的自殺想法或行為的風險約為安慰劑組患者的2 倍（調整后的相對風險為1.8，95% 可信區間：1.2, 2.7）。這些臨床試驗中位治療時間為12 周，27,863 例AED 治療組患者的自殺行為或想法發生率的估算值為0.43%，而16,029 例安慰劑組患者發生率的估算值為0.24%，表明每530 例治療患者中約增加1 例有自殺想法或行為的患者。試驗中藥物治療組有4 例自殺患者，安慰劑組無自殺患者；但因病例數太少，尚不能得出藥物對自殺影響的任何結論。
在AED 治療開始一周之後，即觀察到AED 治療可增加自殺想法或行為的風險，且持續存在於整個治療評估期間。因納入分析的大多數臨床試驗均不超過24 周，故未能評價24 周后自殺想法或行為的風險。
納入數據分析的藥物所引起自殺想法或行為的風險基本一致。上述風險發現於不同作用機制的AED 和多種適應症中，說明此風險普遍存在於所有AED 治療的任何適應症中。在分析的臨床試驗中未發現風險隨年齡（5-100 歲）有明顯變化。
表2 顯示所評估的AED 對不同適應症的絕對和相對風險。
癲癇臨床試驗中自殺想法或行為的相對風險，比精神病或其它疾病臨床試驗的風險高；但癲癇和精神病兩種適應症的絕對風險差基本相似。
在考慮處方本品或其他任何AED 時，必須權衡自殺想法或行為風險與不治療疾病的風險。
癲癇和其它許多適用AED 治療的疾病，由於疾病本身的發病率及死亡率，導致患者自殺想法和行為的風險原本就比較高。所以，如果治療期間發生自殺想法和行為，處方醫生需要考慮出現這些癥狀的患者是否與其正在治療的疾病相關。
應告知患者、看護者和其家庭成員，本品及其他AED 有增加自殺想法和行為的風險。並建議他們注意觀察抑鬱癥狀及體征的發生或惡化，任何異常情緒或行為變化，或自殺想法及行為的發生，或自殘想法的出現。如有可疑行為，應立即報告醫務人員。
動物研究顯示本品具有生殖毒性。（見【藥理毒理】）。本品對人類的可能風險目前未知。
尚無本品對女性生育力影響的臨床數據。
在一項評價本品對精子活動力影響的臨床試驗中，健康男性受試者暴露於600 mg/天劑量的本品。給葯3 個月後，未發現精子活動力受到影響。
妊娠婦女使用普瑞巴林的數據不足，除非必要（孕婦服藥的益處明顯大於藥物對胎兒的潛在風險），否則妊娠期間不應服用本品。育齡婦女必須應用有效的避孕措施。
目前尚不清楚普瑞巴林是否經母乳分泌；但是，本品可經大鼠的乳汁分泌。因此，不建議在應用普瑞巴林治療期間哺乳。
由於該人群中安全性和療效的數據不充足，年齡小於12歲的兒童和青少年（12-17歲）不推薦使用本品。
老年患者（年齡65歲以上）由於腎功能減退可能需要減量（見【用法用量】腎功能損傷患者用藥）。
由於普瑞巴林主要以原型藥物的形式經尿液排泄，可忽略本品在人體內的代謝（尿液中僅發現不到給藥劑量2%的藥物代謝產物）。離體研究顯示，普瑞巴林不抑製藥物代謝，也不與血漿蛋白結合，普瑞巴林幾乎不與其它藥物發生葯代動力學的相互作用。
同樣，在動物研究中沒有觀察到普瑞巴林與苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、勞拉西泮、羥考酮或乙醇之間發生臨床相關葯代動力學的相互作用。人群葯代動力學分析顯示口服抗糖尿病葯、利尿葯、胰島素、苯巴比妥、噻加賓及托吡酯對普瑞巴林的清除無顯著臨床影響。
普瑞巴林與口服避孕藥炔諾酮和/或炔雌醇一起服用時，兩種物質的穩態葯代動力學均不受影響。
普瑞巴林可能加強乙醇及勞拉西泮的作用。在臨床對照研究中，當多劑口服普瑞巴林與羥考酮、勞拉西泮或乙醇合用時，未對患者的呼吸造成有臨床意義的影響。上市後有普瑞巴林和中樞性抗抑鬱葯合用引起呼吸衰竭及昏迷的報告。普瑞巴林可增強羥考酮所致的認知功能障礙和總體運動功能障礙。
藥物相互作用的研究僅在成人中進行，而沒有特別在老年志願者中進行。
人體急性藥物過量的癥狀、體征及實驗室檢查發現
普瑞巴林過量使用的經驗有限。臨床研發項目中，報告偶然藥物過量的最高劑量為8000mg，未產生明顯臨床後果。臨床研究中，一些患者過量服藥高達2400 mg/日。高劑量組(≥900 mg)患者的不良反應類型與推薦劑量組沒有臨床差異。
藥物過量的治療或處理
雖然少數已知的本品過量病例未應用血液透析，但可能要根據患者的臨床狀況或腎功能損傷程度決定是否使用血液透析。標準的血液透析可明顯清除普瑞巴林（4小時內約清除50%）。
三項多中心雙盲安慰劑對照研究確立了普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經痛（PHN）的療效。研究入組患者為帶狀皰疹皮疹痊癒后疼痛持續至少3個月，患者最小基線分數≥4分（數字疼痛評分法共11個評分點，評分等級範圍為0到10，無痛到劇痛）。73%的患者完成了研究。這三項研究的基線疼痛平均分為6-7。除服用普瑞巴林外，患者可每日最多服用4克對乙醯氨基酚用於止痛。患者每日記錄疼痛日記。
PHN1研究：該研究為期13周，分為普瑞巴林每次75mg、150mg、300mg和安慰劑組，每日2次。肌酐清除率在30-60毫升/分之間的患者隨機給予每次75mg、150mg或安慰劑，每日2次；肌酐清除率在60毫升/分以上的患者隨機給予每次75mg、150mg、300mg或安慰劑，每日2次。普瑞巴林所有劑量組均顯著改善了肌酐清除率在60毫升/分以上患者的終點平均疼痛評分，且提高了疼痛評分較基線降低至少50%的患者比例。雖然根據腎功能給藥劑量有所不同，但肌酐清除率在30-60毫升/分的患者不良反應相關的停葯率較高，顯示該類患者對普瑞巴林的耐受性不如肌酐清除率在60毫升/分以上的患者。根據從基線到研究終點的不同疼痛改善程度，圖1顯示了獲得不同程度疼痛緩解的患者比例。該圖顯示的為累積值，例如，相對基線的改善為50%，其中也包括改善程度在50%以下的所有患者。未完成研究的患者被歸納為0%改善。部分患者的疼痛在第一周即減輕，並維持整個治療期。
圖 1: 獲得不同程度的疼痛緩解的患者百分比 -- PHN 1研究
PNH 2 研究：該研究為期8周，分為普瑞巴林每次100mg、200mg和安慰劑組，每日3次。根據肌酐清除率計算給藥劑量。肌酐清除率在30-60毫升/分之間的患者給予每次100mg，每日3次。肌酐清除率在60毫升/分以上的患者給予每次200mg，每日3次。普瑞巴林組均顯著改善了終點平均疼痛評分，且提高了疼痛評分較基線降低至少50%的患者比例。根據從基線到研究終點的不同疼痛改善程度，圖2顯示了獲得不同程度的疼痛緩解的患者比例。該圖顯示的為累積值，例如，相對基線的改善為50%，其中也包括改善程度在50%以下的所有患者。未完成研究的患者被歸納為0%改善。部分患者的疼痛在第一周即減輕，並維持整個治療期。
圖2: 獲得不同程度的疼痛緩解的患者百分比 – PHN 2研究
PHN 3 研究：該研究為期8周，無論肌酐清除率為多少，分為普瑞巴林每次50mg、100mg和安慰劑組，每日3次。普瑞巴林每次50mg和100mg每日3次組均顯著改善了終點平均疼痛評分，且提高了疼痛評分較基線降低至少50%的患者比例。肌酐清除率30-60毫升/分的患者不良反應相關的停葯率較高，顯示該類患者對普瑞巴林的耐受性不如肌酐清除率在60毫升/分以上的患者。根據從基線到研究終點的不同疼痛改善程度，圖3顯示了獲得不同程度疼痛緩解的患者比例。該圖顯示的為累積值，例如，相對基線的改善為50%，其中也包括改善程度在50%以下的所有患者。未完成研究的患者被歸納為0%改善。部分患者的疼痛在第一周即減輕，並維持整個治療期。
圖 3: 獲得不同程度的疼痛緩解的患者百分比 – PHN 3研究
藥理作用
普瑞巴林與中樞神經系統中α2-δ位點(電壓門控鈣通道的一個輔助性亞基)有高度親和力。普瑞巴林的作用機制尚不明確，但是轉基因小鼠和結構相關化合物（例如加巴噴丁）的研究結果提示，在動物模型中的鎮痛及抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α2-δ亞基的結合有關。體外研究顯示，普瑞巴林可能通過調節鈣通道功能而減少一些神經遞質的鈣依賴性釋放。
雖然普瑞巴林是抑制性神經遞質g-氨基丁酸（GABA）的結構衍生物，但它並不直接與GABAA, GABAB 或苯二氮卓類受體結合，不增加體外培養神經元的GABAA 反應，不改變大鼠腦中GABA濃度，對GABA攝取或降解無急性作用。但是研究發現，體外培養的神經元長時間暴露於普瑞巴林，GABA轉運蛋白密度和功能性GABA轉運速率增加。普瑞巴林不阻滯鈉通道，對阿片類受體無活性，不改變環加氧酶活性，對多巴胺及5-羥色胺受體無活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。
毒理研究
遺傳毒性：
體外研究顯示普瑞巴林對細菌及哺乳動物細胞無致突變作用，體內及體外研究均顯示普瑞巴林不會導致哺乳動物染色體畸變，在大鼠或小鼠中不誘導肝細胞程序外DNA合成。
生殖毒性：
雄性大鼠交配前至交配過程中經口給予普瑞巴林(50 至 2500 mg/kg)，與未給葯雌性大鼠交配，可見對生殖及發育的多種不良影響，包括精子計數減少，精子活動力下降，精子異常增加，生育力下降，著床前丟失率增加，窩仔數減少，胎仔體重降低及胎仔異常發生率增加。在研究期內（3-4個月），對精子及生育力參數的影響是可逆的。對雄性大鼠生殖的無影響劑量（100 mg/kg）時，血漿普瑞巴林的暴露量(AUC)約相當於臨床最大推薦劑量（MRD）時人暴露量的3倍。此外，在4 周或更長時間的一般毒性研究中，雄性大鼠在劑量為500 - 1250 mg/kg時，組織病理學檢查可見生殖器官（睾丸，附睾）不良反應，無影響劑量為250 mg/kg，約相當於MRD時人血漿暴露量的8倍。
雌性大鼠交配前、交配過程中及妊娠早期經口給予普瑞巴林500、1250、 2500 mg/kg，各劑量下均可見發情周期紊亂及交配天數增加，高劑量下可見胚胎死亡。低劑量下普瑞巴林的血漿暴露量約相當於人MRD時暴露量的9倍，未確定無影響劑量。
妊娠期大鼠和家兔在普瑞巴林血漿暴露量（AUC）相當於≥5倍MRD時的暴露量時，可見胎仔結構畸形和其它發育毒性的發生率增加，包括胎仔死亡、生長遲緩、神經及生殖系統功能損害。
妊娠大鼠於器官形成期經口給予普瑞巴林500、1250或2500 mg/kg，低劑量時血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當於MRD時人暴露量的17倍。劑量≥1250 mg/kg時，異常提前骨化（顴骨及鼻骨間縫過早融合）導致的特異性顱骨異常發生率增加。各劑量下均可見骨骼變異及骨化延遲。高劑量下胎仔的體重降低。尚未確立普瑞巴林對大鼠胚胎-胎仔發育的無影響劑量。
妊娠期家兔於器官形成期經口給予普瑞巴林250、500或1250 mg/kg。高劑量下可見胎仔體重降低、骨化延遲、骨骼畸形及內臟變異發生率增加。對家兔發育的無影響劑量為500 mg/kg，血漿暴露量約相當於MRD時人暴露量的16倍。
在圍產期毒性試驗中，大鼠經口給予普瑞巴林50、100、250、1250或2500 mg/kg，≥100 mg/kg時子代生長減緩，≥250 mg/kg時子代存活率降低。≥1250 mg/kg時對子代存活率產生顯著影響，最高劑量時窩仔死亡率為100%。子代成年後測試，≥250 mg/kg時可見神經行為異常（聽覺驚恐反應降低），1250 mg/kg時可見生殖功能損害（生育力降低，窩仔數減少）。對大鼠圍產期發育的無影響劑量為50 mg/kg，血漿暴露量約相當於MRD時人暴露量的2倍。
致癌性：
B6C3F1 與 CD-1小鼠摻食法給予普瑞巴林200、1000、5000 mg/kg，連續2年，可見血管源性惡性腫瘤（血管肉瘤）發生率劑量依賴性增加。最低劑量下小鼠血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當於MRD時的暴露量，尚未確定小鼠血管肉瘤誘導的無影響劑量。
Wistar大鼠摻食法給予普瑞巴林，連續2年，雄性大鼠劑量為50、150、450 mg/kg，雌性大鼠劑量為100、300、900 mg/kg，最高劑量分別相當於MRD時人暴露量的14倍和24倍，未見腫瘤發生率增加。
其他毒性
皮膚毒性 在大鼠及猴重複給葯毒性試驗中可見皮膚損傷，病變程度從紅斑到壞死，其病因尚不明確。普瑞巴林導致皮損的劑量是MRD的兩倍。在血漿普瑞巴林暴露量（AUC）為MRD時人暴露量的3 – 8倍時出現更為嚴重的皮膚病變，包括壞死。臨床試驗中未見皮膚病變發生率增加。
眼部病變 在兩項Wistar大鼠致癌性試驗中可見眼部病變(特徵性表現為視網膜萎縮[包括光感受器細胞缺失]和/或角膜炎症/礦物沉積)，出現改變時的血漿普瑞巴林暴露量(AUC)是MRD時人暴露量的≥2倍，未確立無影響劑量。在兩種品系小鼠2年致癌性試驗或猴給葯1年致癌性研究中未見類似病變。
在健康志願者、接受抗癲癇藥物治療的癲癇患者及慢性疼痛患者中，普瑞巴林的穩態葯代動力學參數相似。
吸收：
空腹服用普瑞巴林，吸收迅速，在單劑或多劑給葯后1小時內達血漿峰濃度。據估算普瑞巴林的口服生物利用度≥90%，而且與劑量無關。多劑給葯后，24至48小時內可達穩態。與食物一起服用時，普瑞巴林的吸收速率降低，Cmax降低25-30%，tmax延遲至約2.5小時。但是，普瑞巴林和食物同時服用並不會對普瑞巴林的吸收程度造成有臨床意義的影響。
分佈：
臨床前研究顯示普瑞巴林可以通過小鼠、大鼠和猴的血腦屏障。普瑞巴林可以通過大鼠的胎盤，並可出現在哺乳大鼠的乳汁內。在人體，普瑞巴林口服給葯后的表觀分佈容積大約是0.56 L/kg。普瑞巴林不與血漿蛋白結合。
代謝：
普瑞巴林在人體內的代謝可以忽略不計。在給予放射標記的普瑞巴林后，約98%普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代謝產物—N-甲基化衍生物，也在尿中被發現，占給藥劑量的0.9%。在臨床前研究中，未發現普瑞巴林由S-旋光對映體向R-旋光對映體轉化的消旋作用。
排泄：
普瑞巴林主要從體循環清除，並以原型藥物的形式經腎臟排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期為6.3小時。普瑞巴林血漿清除率和腎臟清除率均與肌酐清除率有直接比例關係（見【葯代動力學】腎功能損傷）。
對於伴有腎功能減退或正在接受血液透析治療的患者，有必要調整劑量（見【用法用量】表1）。
線性/非線性：
在推薦的每日給藥劑量範圍內，普瑞巴林的葯代動力學呈線性。個體間普瑞巴林的葯代動力學變異性較小（[20%）。多次給葯的葯代動力學可根據單次給葯的數據推測。因此，無須常規監測普瑞巴林的血漿濃度。
樂瑞卡由Richard Bruce Silverman博士於美國西北聯合大學研發成功。
2004年最先在歐洲被批准上市，用於神經病理性疼痛、癲癇部分發作輔助治療及廣泛性焦慮抑鬱的治療。
2004年美國FDA批准樂瑞卡用於治療糖尿病周圍神經痛、帶狀皰疹后遺神經痛及脊髓損傷后神經痛，也可用於癲癇部分發作的輔助治療。
2007年美國《時代》周刊將樂瑞卡列為全球十大醫學突破之一，並增加了治療纖維肌痛的適應症。
2010年中國CFDA批准樂瑞卡在中國上市，用於治療帶狀皰疹后神經痛，強有力的臨床研究證實普瑞巴林強效緩解患者的疼痛，並改善患者疼痛相關的睡眠及情緒障礙，提高患者的整體生活質量。
密封保存。
PVC/鋁塑泡眼包裝，8 粒/盒，16 粒/盒，56 粒/盒。
36個月
進口藥品註冊標準JX20080145
(1) 75mg: 國葯准字J20100102
(2) 150mg: 國葯准字J20100101
Pfizer GmbH Arneimittelwerk
輝瑞製藥有限公司
2010年7月13日
2010年8月24日 2011年4月12日 2012年9月10日
