托拉塞米片
治療因充血性心力衰竭引起的水腫的藥物
本品主要成份為托拉塞米。
化學名稱：N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺醯胺
化學結構式：
分子量：348.43
本品為白色或類白色片。
因充血性心力衰竭引起的水腫。
l0mg。
口服，起始劑量為每次lOmg，每日一次，根據病情需要可將劑量增至每次2Omg，每日一次。
約對4000例病人進行了本品安全性評價：其中800例使用本品至少6個月，380多例則超過1年。在這些病人中564例在美國進行了本品的臨床試驗，274例作為空白對照。
本品的副作用通常是短暫的，與年齡、性別、種族或療程無相關性。由於副作用而中斷治療的發生率為3.5%(美國)，而對照組為4.4%。在美國和歐洲，對充血性心衰病人因副作用而停葯率為3.0%(38/1250)，而呋塞米為3.4%(13/380)；對腎功能不全病人停葯率為2.0%(8/409)，而呋塞米為4.8%(11/230)；對肝硬化病人停葯率為7.6%(11/170)，呋塞米為0%。
在美國進行的空白對照研究中與藥物可能或很可能有關的大於 1%的副作用有：頭痛、排尿過度、頭暈、鼻炎、乏力、腹瀉、心電異常、咳嗽、便秘、噁心、關節痛、消化不良、咽喉痛、肌肉痛、胸痛、失眠、水腫、神經過敏。
在這些臨床試驗中本品日用劑量範圍為1.25mg～2Omg，多數病人服用5mg～lOmg，療程1～52天，平均41天。上述副作用只有過度排尿發生率托拉塞米組高於對照組。在高血壓病的對照研究中，過度排尿發生率對照組為1%，托拉塞米5mg/天為4%，lOmg/天為15%。在接受本品治療的心衰及肝腎功能不全的病人中過度排尿未作為副反應事件報道。
臨床對照研究所列副作用未進行藥物治療相關性評價，關節炎以及其他各種非特異肌肉骨骼問題托拉塞米組大於對照組，但對照組痛風大於托拉塞米組。這些副作用的發生率及嚴重性與托拉塞米劑量無關。一例病人服用本品后因肌痛停葯，對照組有一例因痛風而停葯。
低血鉀：見注意事項。
1、已知對托拉塞米或磺醯脲類藥物過敏的患者禁用本品。
2、無尿的患者禁用本品。
1、由於體液和電解質平衡突然改變可能導致肝昏迷，有肝硬化和腹水的肝病患者慎用本品。此類患者最好在醫院開始使用本品(或其他任何利尿劑)。為了防止低鉀血症和代謝性鹼中毒，最好與醛固酮拮抗劑或排鉀量小的藥物一起合用本品。
2、耳毒性：快速靜脈注射其他髓袢類利尿劑或口服本品后曾觀察到耳鳴和聽力下降(通常可恢復)，不能肯定這些不良反應與本品有關。在動物試驗中，托拉塞米在極高的血漿濃度下可觀察到耳毒性。靜脈注射時，應緩慢注射，時間在2分鐘以上，單次用藥的劑量不能超過200mg。
3、體液量和電解質耗損：使用利尿劑的患者可觀察到電解質失衡、血容量不足或腎前性氮血症，可能會造成以下一種或一種以上的癥狀：口乾、口渴、虛弱、嗜睡、瞌睡、不安、肌肉痛或痙攣、乏力、低血壓、少尿、心動過速、噁心、嘔吐。過度的利尿作用可能引起脫水、體液量減少、形成血栓或栓塞(特別是老年患者)。產生體液和電解質失衡、血容量不足、腎前性氮血症的患者，實驗室檢查可觀察到血鈉升高或降低、血氯升高或降低、血鉀升高或降低、酸鹼水平異常、血尿素氮增加。若發生以上癥狀，需停用本品直至癥狀恢復，在低劑量下重新使用本品。
4、對美國進行的對照試驗中，高血壓患者服用本品(5-10mg/天)6周后，血鉀平均大約下降0.lmEq/L。在治療過程中的任何時間，試驗組血鉀量低於3.5mEq/L的患者百分率(1.5%)基本與安慰組(3%)相近。服藥1年後，患者的平均血鉀水平未發生進一步的變化。充血性心衰患者、肝硬化患者或腎病患者服用本品的劑量高於在美國降壓試驗中的劑量時，劑量依賴性的低鉀血症的發生率較高。
心血管病患者，特別是使用洋地黃毒苷的患者，利尿劑誘發的低鉀血症是引起心律失常的一個風險因素。肝硬化患者、快速給予利尿劑的患者、電解質攝取量不足的患者、同時使用皮質激素類藥物或促腎上腺皮質激素類藥物的患者發生低鉀血症的風險最大。
使用托拉塞米的患者需定期監測血鉀及其他電解質。
5、其他電解質
(1)鈣：健康志願者單次使用本品后尿鈣排泄量增加，但在對高血壓患者的4-6周試驗中，患者的血鈣水平僅輕度增加。在一項對充血性心衰患者的長期試驗中，患者的血鈣水平平均1年下降0.l0mg/dL(0.02mmol/L)。在使用本品治療11個月的426名患者中，未將低鈣血症作為一項不良反應報道。
(2)鎂：健康志願者單次使用本品后，尿鎂的排泄量增加，但在對高血壓患者的4-6周試驗中，患者的血鎂水平只輕度增加。在對高血壓患者的長期試驗中，患者的血鎂水平平均 1年增加0.03mg/dL(0.0lmmol/L)在使用本品治療11個月的426名患者中，只有1例低鎂血症 (1.3mg/dL，相當於0.53mmol/L)。作為一項不良反應的報道。
在一項對充血性心衰患者的長期試驗中，估計患者平均 1年的血鎂水平增加0.2mg/dL(0.08mmol/L)，但由於許多患者服用鎂補充劑，所以這些數據是混淆不清的。在一項4周的試驗中，患者並未使用鎂補充劑，托拉塞米5mg、lOmg組血鎂水平低於1.7mg/dL(0.70mmol/L)的患者百分率分別為6%和9%。
6、血生化：
(1)血尿素氮、肌酐和尿酸：托拉塞米使以上參數呈劑量依賴性輕度增加。高血壓患者連續6周每日服用本品l0mg后，患者的血尿素氮平均增加1.8mg/dL(0.6mmol/L)，血清肌酐平均增加0.05mg/dL(4mmol/L)，血清尿酸平均增加1.2mg/dL(70mmol/L)。長期服藥后以上參數可進一步產生輕度的變化，但停葯后均可恢復。
使用本品的患者可產生有癥狀的痛風，但發生率與安慰劑組相近。
(2)血糖：高血壓患者每日服用本品l0mg，6周后的血糖水平平均增加5.5mg/dL(0.3mmol/L)，在隨後1年中，血糖水平進一步增加1.8mg/dL(0.lmmol/L)。在對糖尿病患者的長期試驗中，與基值相比，患者的平均空腹血糖水平並無顯著變化。有血糖升高的病例報道，但並不常見。
(3)血脂：在美國進行的對高血壓患者的短期對照試驗中，每天服用托拉塞米 5mg、l0mg、20mg后，患者的血漿總膽固醇水平分別增加4、4和8mg/dL(0.10-0.20mmol/L)，長期服藥后癥狀消失。
(4)在同一項對高血壓患者的短期試驗中，每日服用托拉塞米5mg、l0mg、20mg后，患者的血漿甘油三酯水平分別平均增加16、13、71mg/dL(0.15-0.80mmol/L)。
在一項長期試驗中，患者每日服用本品5-20mg，經1年治療后，與基值相比，患者的血脂水平並未觀察到臨床顯著變化。
7、在對高血壓患者的長期試驗中，試驗組患者的血紅蛋白、紅細胞壓積及紅細胞數輕度減少，白細胞數、血小板數及血清鹼性磷酸酶輕度增加。儘管有顯著的統計學差異，但這些變化在醫學上並不具有重要意義。除鹼性磷酸酶外，在對其他肝酶的試驗中均未觀察到有顯著變化的趨勢。
1、孕婦：本品對大鼠的劑量至5mg/kg/天(以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg劑量的15倍和10倍)、對家兔的劑量至1.6mg/kg/天 (以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg劑量的5倍和1.7倍)未發現胚胎毒性或致畸作用，兔子和大鼠的劑量分別增加4倍和5倍以上時，胎兒和母體的毒性包括平均體重下降、吸收胎增加、胎兒骨化延遲。
由於未在孕婦中進行過充分的對照試驗，且對動物的生殖毒性試驗結果並不總能預示對人體的反應，故孕婦服用本品時必須權衡利弊。
2、哺乳期婦女：目前尚不知本品是否能在人乳汁中分泌。由於許多藥物可在人乳汁中分泌，故哺乳期婦女應慎用本品。
兒童服用本品的療效和安全性資料尚未建立，應慎用本品。早產兒服用另一種髓袢利尿劑后，觀察到因動脈導管未閉和透明膜病引起的水腫，偶爾與腎鈣化作用有關，結石有時在X線片中幾乎看不見，但有時呈鹿角形填充在腎盂中。有一些結石可以自行消失，氯噻嗪在與其他髓袢利尿劑合用后高尿鈣症的發生率下降。其他患有透明膜病的早產兒服用另一種髓袢類利尿劑后，持續性動脈導管未閉的風險增加，可能與前列腺素E介導作用有關。未對此類患者使用本品進行過研究。
在美國進行的臨床試驗中，24%的患者年齡在65歲以上，大約4%的患者的年齡在75歲以上，結果顯示老年患者服用本品的療效及安全性與年輕患者相比並未顯示與年齡有關的差異。
1、原發性高血壓患者將本品與β受體阻斷劑、ACE抑製劑和鈣通道阻斷劑合用，充血性心衰患者將本品與洋地黃毒苷、ACE抑製劑和硝酸鹽類合用，均未發現新的或預料之外的不良反應。
2、本品對格列苯脲、華法林與血漿蛋白的結合率無影響，對苯丙香豆素 (相關的香豆素衍生物)的抗凝作用無影響，對地高辛或卡維地洛(血管擴張劑，β受體阻滯劑)的葯動學無影響。健康志願者將本品與螺內酯合用，後者的腎清除率下降，AUC值增加，但臨床經驗表明無需調整兩葯的劑量。
4、與許多利尿劑一樣，吲哚美辛會部分地抑制本品的促尿鈉排泄作用。在限制鈉攝取(50mEq/天)的患者中可觀察到上述現象，但在鈉攝取正常(150mEq/天)的患者中未觀察到此現象。
6、未對合用本品和考來烯胺的人體藥物相互作用進行過研究，但在動物試驗中，考來烯胺使口服本品的吸收率下降，不推薦兩葯合用。
8、已知其他利尿劑可降低鋰的腎清除率，使發生鋰毒性的風險增加，所以兩類藥物合用必須慎重。未對本品與鋰合用后的藥物相互作用進行過研究。
9、其他利尿劑可增加氨基糖甙類抗生素和依他尼酸的潛在耳毒性，尤其是腎功能損傷患者情況更為嚴重，未對本品與上述藥物的相互作用進行過研究。
目前尚沒有過量服用本品的報道，但若過量服用本品，預計的癥狀有脫水、血容量不足、低血壓、低鈉血症、低鉀血症、低氯血性鹼中毒、血液濃縮。過量服用本品后應採用補液和補充電解質。實驗室測定本品及其代謝物的血清濃度的方法尚未廣泛獲得應用。沒有數據表明一些生理的手段如調整尿液的pH值可促進本品及其代謝物的消除。血液透析無法清除本品。
藥理作用
本品主要作用於髓袢升支粗段，抑制Na/K/2Cl轉運系統。臨床藥理學研究亦證實了這是本品在人體中的作用位點，且對腎的其他部位沒有作用。因此本品的利尿作用與藥物在尿中的排泄速率的關聯程度高於在血液中的濃度。
致癌作用
分別給予大鼠和小鼠9mg/kg/天和32mg/kg/天的托拉塞米，腫瘤發生率無明顯增加，此劑量相當於人用20mg劑量的27-96倍(以mg/kg計)或5-8倍(以體表面積計)。大鼠試驗中，高劑量組雌鼠發現腎小管損傷、腎間質炎症，腎腺瘤和腎癌的發生率顯著增加，但腫瘤的發生率並未高於歷史對照。在動物試驗中，其他的利尿劑如呋塞米、氫氯噻嗪在高劑量組亦發現類似的非腫瘤性腎損傷。
致突變作用
在各種體內、體外試驗中，托拉塞米及其在人體的主要代謝物均無致突變作用。上述試驗包括Ames試驗(加或不加S9)、人淋巴細胞染色體畸變試驗及姐妹染色單體交換試驗，倉鼠骨髓微核畸變試驗、小鼠、大鼠的程序外DNA合成試驗等。
生殖毒性
給予25mg/kg/天的托拉塞米 (以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg劑量的75倍和13倍)對雌、雄大鼠的生殖能力無影響。
給予大鼠5mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg/天的15倍和10倍)和家兔1.6mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當於人用20mg/kg/天的5倍和1.7倍)未見胎仔毒性和致畸性。分別給予大鼠4倍或家兔5倍的更大劑量時可見胎兒和母體毒性(平均體重下降，吸收胎盤數增加及延緩胎兒骨化)。
托拉塞米片的生物利用度約為80%，個體間差異很小，90%可信限為75%-89%。藥物的吸收受首過代謝影響很小，口服給葯后1小時內血清濃度達峰值 (Cmax)，劑量在2.5-2OOmg範圍內，本品的Cmax、AUC值與劑量呈比例。與進食同時服藥使本品的血葯濃度達峰時間延遲約30分鐘，但總生物利用度 (AUC值)及利尿作用不改變。本品的吸收基本不受肝腎功能障礙的影響。
本品在健康成年人、輕至中度腎衰及充血性心衰患者中的分佈容積為 12-15L，肝硬化患者的分佈容積大約加倍。
本品在健康志願者中的半衰期約為3.5小時。腎功能正常患者服用本品后，肝代謝率和尿排泄率分別約為80%和20%。本品在人體內的主要代謝物為沒有藥理活性的羧酸代謝物，2個次要代謝物可能有一些利尿作用，但由於代謝的原因使其利尿作用無法顯示。托拉塞米的血漿蛋白結合率很高（>99%)，通過腎小球濾過進入腎小管的量很少，通過腎清除的大部分托拉塞米主要經近球小管主動分泌進入腎小管。
失代償性充血性心衰患者在使用托拉塞米后的肝、腎清除率均減少，可能分別由於肝充血和腎血漿流量減少所致，托拉塞米的總清除率大約相當於健康志願者的50%，血漿半衰期和AUC值增加。由於腎清除率減少，只有少量的本品能進入髓袢內的作用位點，所以本品對充血性心衰患者的排鈉作用低於健康志願者。
腎衰患者在使用本品后的腎清除率顯著下降，但總的血漿清除率無顯著變化。只有少量的本品能進入髓袢內的作用位點，所以排鈉作用下降。腎衰患者若服用高劑量本品仍能獲得利尿作用。由於經肝代謝消除后仍為原形葯，所以本品在腎功能受損患者中的總血漿清除率和消除半衰期仍保持正常。
肝硬化患者使用本品后的分佈容積、血漿半衰期和腎清除率均增加，但總清除率不改變。
除與老年患者腎功能下降有關的腎清除率下降(但總血漿清除率和消除半衰期不變)外，托拉塞米在健康老年受試者中的葯動學與年輕受試者相近。
遮光、密閉，置乾燥處保存。
鋁塑包裝，①6片/板，1板/盒；②6片/板，2板/盒；③6片/板，4板/盒。
暫定24個月。
國家食品藥品監督管理標準（試行）YBH05992005