Fanconi綜合征

特發性：發病原因不清，相對少見；

遺傳性：基因缺陷所致，少見；

繼發性：由於毒素、藥物、免疫因素等導致，最多見。

嬰兒型Fanconi綜合征：多於6~12個月齡發病，表現為多尿、便秘、煩渴、乏力、拒食、發熱，發育遲緩、腎性氨基酸尿等，可有抗維生素D佝僂病和重度營養不良表現。

成人型Fanconi綜合征：起病緩慢，多於10~20歲後起病，有多種腎小管功能障礙，如全氨基酸尿、糖尿、磷酸鹽尿、高血氯性酸中毒、低鉀血症等，大部分患者骨軟化癥狀明顯。

特發性刷狀緣缺失型Fanconi綜合征：由於近端腎小管刷狀緣缺失，造成葡萄糖和氨基酸的轉運體完全喪失，故這些物質的清除率接近於腎小球濾過率，患者病情較重。

遺傳性：

胱氨酸病、酪氨酸血症。線粒體病、Lowe綜合征、半乳糖血症、遺傳性果糖不耐受、ARC(關節彎曲、小管異常、膽汁淤積)、Wilson病；

繼發性：

重金屬中毒：鉻、鉛；

藥物中毒：順鉑、氨基糖甙類抗生素、異磷醯胺、丙戊酸鈉、阿德福韋、西多福韋、替諾福韋、雷尼替丁、馬兜鈴酸(關木通、廣防己、青木香等)、舒拉明鈉、賴氨酸、延胡索酸；

異常蛋白血症：多發性骨髓瘤、輕鏈蛋白、澱粉樣變性；

自身免疫病：乾燥綜合征，局灶節段腎小球硬化、膜性腎病、間質性腎炎。

發病機制尚未完全闡明。目前認為不同於單項物質轉運異常，即不是由於某種特異性的載體或受體缺陷所致。目前主要有四種假說：1）細胞膜缺陷假說：腎小管細胞膜有缺陷，不能使溶質充分再吸收，2）能量代謝異常假說：近端小管上皮細胞能量代謝不足，難以支持正常轉運。有些毒物或藥物中毒以及遺傳代謝疾病使某些代謝產物在腎小管內儲積過多影響了細胞內氧化磷酸化過程，ATP生成不足，沒有足夠的能量支持腎小管轉運物質。3）細胞旁反流假說，指腎小管重吸收的物質從小管上皮細胞旁或管周毛細血管的反流，導致無法有效地重吸收；4)特異性亞細胞器異常假說。無論什麼機制可最終導致近曲小管多種物質轉運異常，包括氨基酸、葡萄糖、鈉、鉀、鈣、磷、碳酸氫鈉、尿酸和蛋白質。

在血糖正常的情況下，出現尿糖陽性，尿常規檢測GLU（glucose：葡萄糖）出現+-4+。但輕症患者尿常規法可能檢測不出異常，需做更敏感的24小時尿糖測定，如尿糖>500mg/24小時為陽性。

尿氨基酸定量測定大於正常，但很少導致氨基酸缺乏，一般不引起相應癥狀。

可導致低磷血症，某些患者維生素D可降低，病程較長者可導致佝僂病、成人骨軟化症。

低分子蛋白（分子量小於7萬道爾頓）可從腎小球自由濾過，被近端小管重吸收。Fanconi綜合征時，低分子蛋白無法有效重吸收，導致低分子蛋白尿。通常尿蛋白小於2g/d，尿蛋白電泳提示以低分子蛋白為主。腎小管功能檢查可見RB蛋白、溶菌和beta2微球蛋白升高。由於腎小球功能正常，白蛋白並不丟失，因此一般不引起血白蛋白降低。

近端小管對鹼基（HCO3-)重吸收障礙，導致代謝性酸中毒，血生化提示二氧化碳結合力（T-CO2）降低，常合併低血鉀、高血氯。與遠端腎小管酸中毒不同，此類患者很少發生腎結石。

近端小管對尿酸重吸收障礙，導致血尿酸低於正常；或者在肌酐升高的情況下，血尿酸無明顯升高。

藥物或重金屬中毒所致Fanconi綜合征時，部分患者可合併急性或慢性腎功能衰竭。其他類型Fanconi綜合征患者如病情持續進展，也可導致腎衰竭。

如低鉀、低鈉血症，血容量不足；鈣磷代謝紊亂所致代謝性骨病、繼發性甲旁亢、兒童發育遲緩等。

後天獲得性Fanconi綜合征並非少見，事實上，它遠比遺傳性Fanconi綜合征為常見。北京協和醫院鄭法雷等觀察了42例Fanconi綜合征的患者，特發性或病因不明者21例，8例為慢性間質性腎炎（藥物相關）、乾燥綜合征5例。比較重要的病因為1）藥物中毒：馬兜鈴酸(關木通、廣防己、青木香等)、氨基糖甙類抗生素、順鉑、異磷醯胺、丙戊酸鈉、阿德福韋、西多福韋、雷尼替丁、舒拉明鈉、賴氨酸、延胡索酸；2）腫瘤性疾病所致異常蛋白血症：多發性骨髓瘤、輕鏈蛋白、澱粉樣變性；3）重金屬中毒：鉻、鉛中毒；4）免疫因素：乾燥綜合征或藥物過敏等。

馬兜鈴酸腎病是我國Fanconi綜合征的重要病因之一。南京軍區南京總醫院胡偉新等觀察了20例因服用關木通所致馬兜鈴酸腎病的患者，近半數以上患者存在不同程度的Fanconi綜合征，主要表現為腎性糖尿、氨基酸尿和腎功能衰竭，服藥劑量大者發生率更高，隨時間延長，多數患者糖尿和氨基酸尿可轉陰。除關木通外，其他中草藥如青木香、廣防己也含有馬兜鈴酸，部分中成藥含有上述中草藥(如分清五淋丸、冠心蘇合丸、排石沖劑、龍膽瀉肝丸等)，也可導致Fanconi綜合征。在廣大腎病學者的呼籲下，近年來國內製藥廠已不再使用關木通等腎毒性中草藥製作成藥，但仍有因既往用藥致病者。

①胱氨酸儲積症：一種常染色體隱性遺傳病，致病基因定位於17好染色體短臂，由於胱氨酸沉積於細胞溶酶體而致病。正常人細胞內蛋白在溶酶體內被降解，產生氨基酸通過溶酶體膜轉輸系統輸入胞質而被再利用。該疾病因溶酶體內胱氨酸運載體有缺陷，使胱氨酸在溶酶體中儲積，從而破壞了溶酶體的完整性，並可使溶酶體酶漏至細胞漿，導致功能受損。根據病程和細胞內胱氨酸的含量，可以講胱氨酸病分成3型:1)良性或成年胱氨酸病，胱氨酸晶體僅存在於角膜與骨髓，細胞內胱氨酸輕度升高，腎臟不受累；2）嬰兒或腎病型胱氨酸病，為最常見的類型，細胞內胱氨酸水平明顯升高，嬰兒期（通常在7-12月大小時）即出現腎臟受累，表現為Fanconi綜合征、佝僂病、生長遲緩等。腎鈣質沉著常見，但很少發生腎結石。一般在青春期前進展至尿毒症。畏光是患兒常見癥狀，常逐漸加重，可發生視覺障礙和失明。裂隙燈下見角膜內存在晶體強烈支持該診斷。活檢病理可見腎小管、腸道上皮細胞內胱氨酸晶體，偏振光顯微鏡可見折光性晶體。電鏡下可見細胞內胱氨酸結晶，導致本病獨有的“暗細胞”。

②Lowe綜合征：亦稱眼-腦-腎綜合征，為X連鎖隱性遺傳病。特點為：先天性白內障(雙側)伴有先天性青光眼、視力嚴重障礙、眼球震顫及畏光；智力發育遲緩，肌張力低、腱反射減弱或消失；腎小管功能障礙：氨基酸尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿、腎小管酸中毒，尿中排出賴氨酸、酪氨酸為多。晚期可導致腎功能衰竭。

③肝豆狀核變性(Wilson病)：系少見的常染色體隱性遺傳性代謝性疾病，致病基因位於13q14-21，以血漿銅藍蛋白(ceruloplasmin)缺陷為主要特徵。銅藍蛋白具有亞鐵氧化酶活性，在銅解毒和貯存以及鐵代謝中起重要作用，該蛋白缺陷導致大量銅沉積於肝、腦、角膜、腎小管引起相應的癥狀：銅沉積於腦及肝引起錐體外系神經癥狀及肝硬化，銅沉積於角膜引起Kayser-Fleischer環。銅沉積於近端腎小管及遠端腎小管而發病，可伴有重碳酸鹽丟失和腎鈣質沉著伴高鈣尿症，腎小管性酸中毒，腎鈣化，腎結石。

④遺傳性果糖不耐受：為常染色體隱性遺傳病。因肝、腎組織中缺乏1-磷酸果糖醛縮酶或者1，6-二磷酸果糖醛縮酶的活性下降，從而使1-磷酸果糖不能裂解而儲積於細胞內產生病變。持續低劑量服用果糖可導致發育異常、肝大、黃疸、肝硬化和腎鈣化。大量攝入果糖可產生Fanconi綜合征，停用果糖后數天或數周后可完全緩解。

⑤酪氨酸血症(tyrosinemia)：是由於患者缺少對羥苯丙酮酸氧化酶(hydroxylphenyl puruvic acid oxidase)而導致酪氨酸代謝異常。其特徵是血中酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、丙氨酸顯著增加，其他氨基酸很少增加。在尿中排出酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和對羥苯丙酮酸，對羥苯乙酸的酚酸代謝產物也增加。臨床分兩型：Ⅰ型酪氨酸血症即為暫時性高酪氨酸血症。Ⅱ型的特徵為持續性高酪氨酸血症，病情持續發展，有嚴重智力障礙，皮膚異常、白內障、生長緩慢，而無明顯的肝腎損害，其對羥苯丙酮酸氧化酶活性正常。

⑥細胞色素C氧化酶缺乏症：可引起Fanconi綜合征，這是因為腎小管上皮細胞線粒體中缺乏該酶而使電子傳遞鏈中ATP合成及氧化磷酸化過程障礙。患者多在出生后11～13周發病，主要表現為線粒體肌病，乳酸性酸中毒及腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿等腎小管功能障礙。

⑦漿細胞病（多發性骨髓瘤、澱粉樣變性等）：漿細胞病時，異常增多的輕鏈蛋白(κ或λ鏈蛋白)導致腎小管上皮細胞損傷而致Fanconi綜合征。可有腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、腎性尿崩症、腎小管性酸中毒等腎小管功能不全的表現。特徵為血、尿中出現單克隆蛋白，其中多發性骨髓瘤可有骨痛、疲乏、貧血、病理性骨折等表現。

⑧藥物或其他毒性物質引起的Fanconi綜合征：氨基糖甙類抗生素可損傷腎小管導致本病，嚴重時可致急性腎衰竭。過期的四環素由於其降解產物具有腎毒性，可導致Fanconi綜合征。特徵為肌病、眩暈、酸中毒、多尿、低鉀血症。雖然停葯后可能恢復，但有的病程可持續2年以上。

⑨其他：乾燥綜合征，局灶節段腎小球硬化、膜性腎病、間質性腎炎等。

部分患者無明確病因，稱為特發性（即病因不明）。多為散發，也可有家族遺傳現象，但並非上述特定疾病。

具備以下典型表現即可診斷：腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿，三者均有者為完全型Fanconi綜合征，僅有兩者稱為不完全型Fanconi綜合征。必須注意進一步尋找繼發原因及有無家族遺傳病史。

1.嬰兒型Fanconi綜合征：應注意與其他原因所致的近端小管酸中毒、佝僂病或先天性代謝病相鑒別；

2.成人Fanconi綜合征應注意尋找有無藥物、重金屬中毒、腫瘤、免疫等特殊病因。

由於腎近曲小管轉運功能障礙，造成氨基酸、糖、鈣、尿酸、碳酸氫鹽、磷酸鹽等從腎臟丟失，臨床表現以全氨基酸尿、葡萄糖尿、碳酸氫鹽尿、磷酸鹽尿和尿酸等有機酸尿，電解質丟失過多，腎小管性蛋白尿，以及各種代謝併發症為特徵；血糖多正常，常伴有高鹼性磷酸酶活性、高氯性代謝性酸中毒、低鉀血症、低磷血症、低鈣血症、佝僂病、骨痛、骨質疏鬆和發育遲緩等，Fanconi綜合征患者的腎小球功能一般正常。具備上述典型表現即可診斷。以腎性糖尿、全氨基酸尿、磷酸鹽尿為基本診斷指標，三者均具備者為完全型Fanconi綜合征，僅有兩者稱為不完全型Fanconi綜合征。

繼發性Fanconi綜合征應治療基礎疾病。停止使用有毒有害物質或藥物，Wilson病或重金屬中毒可給予對症處理。遺傳代謝病通過控制飲食減少代謝毒素沉積，減輕對腎小管的損害。胱氨酸儲積症，應給予低胱氨酸飲食及對症治療。骨病可用維生素D 25萬～50萬U或維生素D3 2000～1000U。

⑴糾正酸中毒：根據碳酸氫根丟失情況補充鹼劑，2～10mmol/(kg·d)，可用重碳酸氫鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽等，每日4～5次，分次給服，以血中碳酸氫鹽水平恢復正常為標準。補鈉可使低血鉀加重，應注意檢測；對已有低血鉀者宜同時補鉀2～4mmol/(kg·d)。若鹼劑用量過大患者不能耐受時，可加用氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)2～3mg/(kg·d)，它可使細胞外液縮減而促進碳酸氫根的再吸收，但應謹慎防止腎小球濾過率下降。

⑵糾正低血容量：Fanconi綜合征常因多尿而致脫水，除了針對病因治療外，應補足含鹽的液體(包括鈉、鉀、鈣等)，可採用定時口服，必要時臨時追加。

⑶糾正低磷血症：應用中性磷酸鹽每日1～3g，分5次服用。如有腹瀉或腹部不適可減量。注意補磷可加重低血鈣與骨病，故應合用維生素D每日5000U或1，25(OH)2D3每日0.25～0.5µg ，應從少量開始，逐漸加至足量。為防止腎鈣化應監測尿鈣排量，以不超過每日0.6g為標準。

⑷低尿酸血症、氨基酸尿及蛋白尿一般不需治療。

⑸腎功能衰竭宜進行透析或腎移植。

繼發於藥物、中毒等因素者，早期去除病因后病情可不同程度改善。但先天性疾病者往往病情持續進展，部分患者進入尿毒症。

避免濫用藥物和接觸毒素，對於遺傳性Fanconi綜合征，應儘可能產前診斷，優生優育。