達比加群酯膠囊

達比加群酯

化學名稱：β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯，甲磺酸鹽

分子式：C34H41N7O5CH4O3S

分子量：723.86（甲磺酸鹽）627.75（遊離物）

本品為膠囊劑，內容物為黃色顆粒。

預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：

·先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞

·左心室射血分數<40%

·伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級>=2級

·年齡>=75歲

·年齡>=65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓

（1）110mg（以達比加群酯計）和（2）150mg（以達比加群酯計）

預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：

·先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞

·左心室射血分數<40%

·伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級≥2級

·年齡≥75歲

·年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓

1) 在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，並以此排除重度腎功能受損的患者（即CrCL < 30 mL/min）。用一大杯水送服，餐時或餐后服用均可。請勿打開膠囊。

2) 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。

3) 存在高出血風險的患者，推薦劑量為每日口服220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

特殊人群

（1）存在出血風險的患者

下面列出了增加出血風險的因素：如，年齡≥75歲，中度腎功能不全[肌酐清除率（CrCL）30～50 ml/min]，或接受強效P-糖蛋白（P-gp）抑製劑聯合治療（參見【葯代動力學】中的特殊人群），抗血小板藥物聯合治療或之前曾發生胃腸道出血（參見【注意事項】）等。對於存在上述一種或多種風險因素的患者，醫生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

（2）腎功能不全患者

在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，並以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL<30 ml/min）中用藥；尚無數據支持在重度腎功能受損患者（CrCL < 30 mL/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見【禁忌】）。

輕、中度腎功能不全患者無需調整劑量，對於中度腎功能不全者（肌酐清除率為30～50 ml/min），應當每年至少進行一次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合併用藥），應當對腎功能進行評估。

達比加群可經透析清除；臨床試驗中的該方法應用於臨床的經驗有限。

（3）老年患者

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

在老年人中開展的葯代動力學研究顯示，年齡相關的腎功能下降的患者中，藥物暴露會增加。

由於腎功能損傷在老年患者（>75歲）中很常見，在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，並以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL<30 ml/min）。參見腎功能不全患者的用法用量。

（4）與其他藥物的轉換治療

從本品轉換為腸道外抗凝治療

從本品轉換為腸道外抗凝治療應在本品末次給葯12小時之後進行。

從腸道外抗凝治療轉換為本品治療

應在下一次治療時間前2小時內服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應在停葯時服用本品。

從維生素K拮抗劑轉換為本品治療

應停用維生素K拮抗劑。當INR（凝血酶原國際標準化比值）<2.0時，可立即給予本品治療。

從本品轉換為維生素K拮抗劑治療

應當根據患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑(VKA)治療：

·當CrCL≥50ml/min時，在達比加群酯停葯前3天開始給予VKA治療；

·當30ml/min≤CrCL<50ml/min時，在達比加群酯停葯前2天給予VKA治療。

（5）其他

心臟復律：心臟復律過程中，可維持本品治療。

遺漏服藥：若距下次用藥時間大於6小時，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。

在考察達比加群酯在房顫患者中預防卒中和SEE的效果的關鍵研究中，共計12,042例患者接受達比加群酯治療，6,059例患者接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的治療，5,983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。

共有22%接受卒中或SEE預防的房顫患者（長期治療時間最長達3年）出現不良反應。

最常報告的不良反應是出血，大約16.5%接受卒中和SEE預防治療的房顫患者發生不同程度的出血。

雖然臨床試驗中發生頻率很低，但大出血或嚴重出血仍有可能發生，任何位置出血有可能導致殘疾、危及生命或致命性結果。

不良反應

表1 為預防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究中所觀察到的不良反應，依據系統器官分類（SOC）列出並使用以下慣用發生頻率定義進行分類，十分常見（≥1/10），常見（≥1/100，<1/10），偶見（≥1/1,000，<1/100），罕見（≥1/10,000，<1/1,000），十分罕見（<1/10,000），不明確（從現有數據無法估計）。

出血

表2 列出了房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE預防的關鍵研究中分類為大出血和任何出血的出血事件。

滿足以下一項或一項以上標準可稱為大出血：

出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或導致需輸血或血細胞至少達2個單位的出血。

在關鍵部位或器官發生癥狀性出血：眼內、顱內、椎管內或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內出血、腹膜后出血、關節內出血或心包出血。

滿足以下一項或一項以上標準的大出血被稱為危及生命的出血：

致命性出血、癥狀性顱內出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/l的出血；需要輸血或血細胞至少達4個單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓葯的出血；必須外科手術治療的出血。

與接受華法林治療者相比，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次的患者，總體粗心、危及生命的出血和顱內出血風險呈顯著下降（P<0.05）。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次的受試者的大出血風險顯著降低（危險比0.80,[P=0.0026]）。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風險顯著增加（危險比1.47,[p=0.0008]），這種情況主要出現在≥75歲的患者中。

各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑製劑等聯合用藥）均表現出達比加群與華法林相比在預防卒中和SEE的方面的益處，以及顱內出血（ICH）風險的下降。在使用抗凝血葯治療時大出血風險增加的特定患者亞組中，達比加群的過高出血風險是由胃腸道出血導致，一般出現在達比加群酯治療開始后的前3～6個月。

在RE-LY研究中，達比加群酯的年心肌梗死年化事件率為0.82%（達比加群酯110mg、每日兩次）和0.81%（達比加群酯150mg、每日兩次），華法林為0.64%（參見【臨床試驗】）。

·已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。

·重度腎功能不全（CrCL<30ml/min）患者（參見【用法用量】）。

·臨床上顯著的活動性出血。

·有大出血顯著風險的疾病或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高出血風險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術，近期顱內出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內或腦內血管異常。

·聯合應用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依諾肝素、達肝素等），肝素衍生物（磺達肝葵鈉等），口服抗凝葯（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療換至本品或反之（參見【用法用量】），以及UFH用於維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量（參見【藥物相互作用】）的這些情況下。

·有預期會影響存活時間的肝功能不全或肝病。

·聯合使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆（參見【藥物相互作用】）。

·機器人工瓣膜（參見【注意事項】）。

肝功能不全

房顫相關性卒中和SEE預防的臨床試驗中排除了肝酶增高≥2ULN（正常值上限）的患者。對這一患者亞組無治療經驗，所以不推薦該人群使用本品。

出血風險

與其他所有抗凝藥物一樣，出血風險增高時，應謹慎使用達比加群酯。在接受達比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發生出血。如果出現難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積的下降，應注意尋找出血部位。

以下因素與達比加群血葯濃度增高有關：腎功能下降（CrCL 30～50ml/min）、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯合使用強效P-gp抑製劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見【用法用量】、【藥物相互作用】和【葯代動力學】。）

在一項預防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達比加群與胃腸道（GI）大出血發生率較高相關，達比加群酯150mg每日兩次給葯后，大出血發生率出現統計學意義的增加，這種風險增加出現於老年患者（≥75歲）中。使用乙醯水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎葯（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質子泵抑製劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會增加胃腸道出血的風險。在這些房顫患者中，應考慮達比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次（參見【用法用量】）。可考慮使用PPI預防GI出血。

聯合應用選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑製劑（SNRIs）的患者，出血風險可能增加（參見【藥物相互作用】）。

建議在整個治療期內進行密切臨床監測（監測出血或貧血的體征），尤其是當存在合併危險因素時（參見【藥理毒理】）。

表3 總結了可能增加出血風險的因素。請同時參見【禁忌】中的禁忌症。

當存在顯著增大出血風險的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見【藥物相互作用】）時，需謹慎地進行風險獲益評估。本品僅用於獲益大於出血風險時。

本品不需要常規抗凝監測。但是，達比加群相關抗凝作用檢測可能有助於避免在其他危險因素存在時達比加群的過高暴露。服用本品的患者的INR檢測是不可靠的，可能會有INR升高的假陽性報告。因此不應進行INR檢測。稀釋凝血酶時間（dTT），蛇靜脈酶凝結時間（ECT）和活化部分凝血活酶時間（aPTT）可能提供有效的信息，但這些檢查未標準化，解釋結果時應謹慎（參見【藥理毒理】）

表4 顯示了可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限

（參見【藥理毒理】）

發生急性腎功能衰竭的患者應停用本品（參見【禁忌】）。

體重<50kg的患者中數據有限（參見【葯代動力學】）。

如發生嚴重出血，應停止治療，並調查出血來源（參見【藥物過量】）。

可能導致出血風險增加的藥物不應與本品聯合給予，或應謹慎給予（參見【藥物相互作用】）。

急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用

急性缺血性卒中的治療時，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當地參考值的正常上限，可考慮使用溶栓藥物。

與P-gp誘導物的相互作用

預計本品與P-gp誘導物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯合使用會降低達比加群血葯濃度，因此應該避免聯合使用（參見【藥物相互作用】和【葯代動力學】）。

手術和操作

手術或有創操作會增加使用達比加群酯患者的出血風險。因此，接受外科手術時可能需暫時停用達比加群酯。

當因為操作而暫時使用本品治療時，應謹慎，並進行抗凝監測。腎功能不全患者的達比加群清除可能需要花費較長時間（參見【葯代動力學】）。在任何操作之前必須考慮到這一點。在這類情況下，凝血檢查（參見【注意事項】和【藥理毒理】）可能有助於測定止血功能是否仍然受損。

手術前

表5 總結了有創或手術操作前停葯標準。

如需進行緊急操作，應暫時停用達比加群酯。在可能的情況下應延遲手術/操作至末次給葯后至少12小時。如果不能推遲手術，可能會存在出血風險增加。應就出血風險與操作的緊迫性進行權衡（心臟復律請參見【用法用量】）。

椎管內麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺

椎管內麻醉等操作可能需要徹底止血。

外傷或反覆穿刺以及硬膜外導管使用時間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發生風險。在拔除導管后，應至少間隔2小時方可給予首劑達比加群酯。需要密切監測這些患者的神經系統那個體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。

出血風險增加的手術後患者

有出血風險的患者或有過量暴露風險的患者，尤其是中度腎功能不全的患者（CrCL 30～50ml/min），治療時應謹慎（參見【注意事項】和【藥理毒理】）。應在完全止血后重新治療。

高手術死亡風險和存在血栓栓塞事件的內在危險因素的患者

這些患者使用達比加群的有效性和安全性數據有限，因此，他們在使用本品時應謹慎。

心肌梗死

在III期研究RE-LY（參見【臨床試驗】中），達比加群酯110mg每日兩次，達比加群酯150mg每日兩次和華法林、心肌梗死（MI）的總體年化事件率分別為0.82%、0.81%和0.64%。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者，年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者，左心室射血分數<40%的患者和中度腎功能不全的患者，MI的風險較高（與治療藥物無關）；各組間無差異。此外，聯合服用ASA+氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風險。

著色劑

本品硬膠囊包含著色劑日落黃（E110），可能引起過敏反應。

對駕駛和操作機器能力的影響

對駕駛和操作機器能力的影響尚未進行研究。

v 孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

尚無關於妊娠女性暴露於本品的充分數據。

動物研究已表明有生殖毒性（參見【藥理毒理】中的毒理研究）。是否存在對人類的潛在風險未知。

除非確定必需，否則妊娠女性不應接受本品治療。

哺乳

尚無達比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數據。使用本品治療期間應停止哺乳。

生育

尚無人體試驗數據。

在動物研究中，對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時著床數下降和著床前損失增加。未觀察到雌性動物生育力有其他影響。對雄性動物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。

v 兒童用藥

在本品下述適應症中沒有兒童人群相關應用；非瓣膜性房顫患者的卒中和SEE預防。

由於缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數據，所以不推薦本品用於18歲以下患者。

v 老年用藥

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

參見用法用量項下的特殊人群。

v 藥物相互作用

抗凝血葯和抗血小板聚集葯

以下與本品聯合使用時可能會增加出血風險的治療缺乏經驗或經驗有限；抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺達肝葵鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝葯（參見【禁忌】），以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（參見【注意事項】）。

從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數據觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發生率約2.5倍，主要存在於從一種抗凝藥物換至另一種的情況（參見【禁忌】和【注意事項】）。

保持中央靜脈或動脈導管通暢所需劑量的UFH可使用（參見【禁忌】）。

從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數據（參見【臨床試驗】）觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導致大出血發生率加倍（參見【注意事項】）。

氯吡格雷：在一項納入健康年輕男性志願者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單葯治療相比，聯合使用達比加群酯和氯吡格雷並未導致毛細血管出血時間的進一步延長。此外，與兩者的單葯治療相比，在聯合用藥時，達比加群AUCT,ss和Cmax,ss、用於評估達比加群效應的凝血指標，或用於評估氯吡格雷效應的指標血小板聚集抑制作用等指標基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負荷劑量時，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現30%至40%的增加（參見【注意事項】）（參下面ASA的段落）。

ASA：曾有一項臨床II期研究在房顫患者中考察了達比加群酯和ASA聯合使用對患者出血風險的影響，在此想研究中隨機聯合使用ASA。基於Logistic回歸分析，81mg或325mgASA和達比加群酯150mg每日兩次聯合使用，可能會使出血風險從12%分別增至18%和24%。（參見【注意事項】）。

NSAIDs：用於圍手術期內短期鎮痛治療的NSAIDs與達比加群酯聯合給葯，已顯示與出血風險增高無關。在RE-LY研究中，長期使用NSAIDs會使達比加群酯和華法林的出血風險增加約50%。因此，由於出血的風險，尤其是使用消除半衰期>12小時的NSAIDs時，建議對出血的體征進行密切觀察（參見【注意事項】）。

LMWH：未對LMWH（如依諾肝素）和達比加群酯的聯合使用進行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給葯3天轉為達比加群酯，依諾肝素最後一次給葯24小時后的達比加群暴露量稍微低於達比加群酯單獨給葯后（單獨劑量220mg）。依諾肝素預治療后給予達比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高於達比加群酯單獨給葯后。這可能是由於依諾肝素治療的后遺作用，被認為無臨床相關性。依諾肝素預治療未使其他達比加群相關抗凝血檢查產生顯著變化。

達比加群酯和達比加群代謝特徵相關的相互作用

達比加群酯和達比加群不通過細胞色素P450系統代謝，而且對人細胞色素P450酶無體外作用。因此，預期不會發生與達比加群的藥物相互作用。

轉運蛋白相互作用

P-gp抑製劑

達比加群酯是外流轉運體P-pg的底物。預計與強效P-gp抑製劑（如：胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達隆和克拉黴素）的聯合使用會導致達比加群血葯濃度升高。

如果另外沒有專門描述，當達比加群與強效P-gp抑製劑聯合使用時，要求進行密切的臨床監測（監測出血或貧血的體征）。

凝血檢查有助於發現因達比加群暴露量增加而導致出血風險增加的患者（參見【用法用量】、【注意事項】和【藥理毒理】）。

禁止使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆（參見【禁忌】）。與其他強效P-gp抑製劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）聯合使用時應謹慎（參見【用法用量】和【注意事項】）。

酮康唑：酮康唑單次400mg給葯可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達138%和135%，酮康唑400mg每日一次連續給葯這可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達153%和149%。酮康唑不影響本品達峰時間，終末半衰期和平均停留時間（參見【注意事項】）。禁止本品與全身性酮康唑聯合使用（參見【禁忌】）。

決奈達隆：當同時給予本品和決奈達隆時，決奈達隆400mg每日兩次連續給葯可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.4倍和2.3倍（+136%和125%），決奈達隆400mg單次給葯可使達比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍（+114%和87%）。達比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達隆的影響。當服用達比加群2小時后單劑量和多劑量給予決奈達隆，達比加群AUC0-∞和Cmax分別增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品與決奈達隆聯合使用。

胺碘酮：當本品與單劑600mg胺碘酮口服聯合使用時，胺碘酮及其活性代謝產物DEA吸收程度和吸收率基本無改變。達比加群的AUC和Cmax則分別增高約60%和50%。相互作用的機制尚未完全闡明。鑒於胺碘酮的半衰期較長，在胺碘酮停葯后數周還存在藥物相互作用的可能性（參見【注意事項】）。當達比加群酯與胺碘酮聯合使用時，尤其在發生出血時，建議進行密切的臨床監測，輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進行監測。

奎尼丁：奎尼丁200mg每兩小時給葯一次至總劑量為1000mg，達比加群酯每日兩次連續用藥超過三天。在第三天與奎尼丁聯用或不聯用。以上聯合使用奎尼丁的情況下，達比加群AUCτ,ss和Cmax,ss分別平均增加53%和56%（參見【注意事項】）。當達比加群酯與奎尼丁聯合使用時，尤其在發生出血時，建議進行密切的臨床監測，對輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進行監測。

維拉帕米：當達比加群酯（150mg）與口服維拉帕米聯合使用時，達比加群的Cmax和AUC增高，但其變化幅度因維拉帕米給葯時間和劑型不同而存在差異（參見【注意事項】）。

在達比加群酯給葯前一小時口服給予首劑維拉帕米速釋劑型，達比加群暴露量出現最大增高（Cmax增高約180%，AUC增加約150%）。給予緩釋劑型（Cmax增高約90%，AUC增加約70%）或維拉帕米多次給葯（Cmax增高約60%，AUC增加約50%），該效應則依次下降。

當達比加群酯與維拉帕米聯合使用時，尤其在發生出血時，建議進行密切的臨床監測，對於輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進行監測。

在達比加群酯給葯兩小時后給予維拉帕米則未觀察到有意義的相互作用（Cmax增高大約10%，AUC增加大約20%）。者可以被解釋為達比加群在給葯兩小時后已被完全吸收（參見【注意事項】）。

克拉黴素：當健康志願者聯合使用克拉黴素500mg每日兩次與達比加群酯時，觀察到AUC增加大約19%，Cmax增高大約15%，無任何臨床安全性問題。但是，服用達比加群的患者聯合使用克拉黴素時，不能排除臨床相關相互作用。因此，當達比加群酯與克拉黴素聯合使用時，尤其在發生出血時，應進行密切的監測，對於輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進行密切監測。

未對以下強效P-gp抑製劑進行臨床研究，但根據體外研究結果，預計與酮康唑有相似效果；

伊曲康唑、他克莫司和環孢菌素，這些藥物禁止與本品同時使用（參見【禁忌】）。

未獲得泊沙康唑的臨床和體外研究結果，不建議泊沙康唑與本品聯合使用。

P-gp誘導物

預計與P-gp誘導物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯合使用會降低達比加群血葯濃度，因此應該避免聯合使用（參見【注意事項】和【葯代動力學】）。

利福平：在達比加群酯給葯前給予誘導物利福平600mg每日一次連續七天，可使達比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5%和67%。在利福平停葯后第七天，誘導效應減小，從而使得達比加群暴露量接近參比值。再過七天之後，未發現生物利用度出現進一步的提高。

影響P-pg的其他藥物

蛋白酶抑製劑（包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑製劑的復方製劑）會影響P-pg（作為抑製劑或誘導物）。未對它們進行過研究，因此不建議與本品聯合使用。

P-pg底物

地高辛：在一項納入24名健康人的研究中，當本品與地高辛聯合使用時，未觀察到對地高辛產生影響，也未觀察到達比加群暴露量產生具有臨床相關性的改變。

聯合應用選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRIs)

RE-LY的所有治療組中，SSRIs和SNRIs均增加出血風險。

胃內pH值：

泮托拉唑：當達比加群酯與泮托拉唑聯合使用時，曾經觀察到達比加群血葯濃度時間曲線下面積出現大約30%的下降。臨床研究中曾經將泮托拉唑和其他質子泵抑製劑（PPI）與本品聯合使用，並未觀察到對本品療效方面的影響。

雷尼替丁：雷尼替丁與達比加群酯聯合使用未對達比加群吸收程度產生臨床上相關性影響。

v 藥物過量

達比加群酯超出推薦劑量會使患者的出血風險增加。

在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助於測定出血風險（參見【注意事項】和【藥理毒理】）。校準定量（dTT）檢查或重複性dTT檢查可預測達到特定達比加群水平的時間（參見【藥理毒理】），即使已經開始進行其他措施（如透析）。

如果出現過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對達比加群的特定解毒劑。如果發生出血併發症，必須終止治療，並查找出血來源。由於達比加群主要經腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應該在醫師的指導下採取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補充血容量。

可考慮使用活化的凝血酶原複合濃縮物（如FEIBA）或重組VIIa因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實驗證據支持這些藥物逆轉達比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實踐中的有效性以及血栓栓塞反彈的潛在風險數據有限。給予了這些逆轉藥物后，抗凝監測可能不可靠，因此進行這些檢測時應謹慎。對於存在血小板減少症或已經使用長效抗血小板藥物的病例，應考慮給予血小板濃縮物。所有對症治療應根據醫生的判斷給予。

如有條件，大出血發生時，應考慮請抗凝專家會診。

因其蛋白結合率較低，達比加群可經透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經驗有限（參見【葯代動力學】）。

v 臨床試驗

達比加群臨床療效的證據源自RE-LY研究（長期抗凝治療的隨機評價），這是一項在伴有中度至高度卒中和SEE風險的房顫患者中開展的達比加群酯2種設盲劑量（110mg和150mg每日兩次）與開放華法林比較的多中心、多國、隨機平行研究。本項研究的主要目的是確定達比加群酯在減少複合終點卒中和SEE方面是否非劣效於華法林。同時分析其統計優效性。

RE-LY研究中，共有18,113名患者被隨機分組，平均年齡為71.5歲，CHADS2評分平均為2.1。患者人群中有64%為男性、70%為白種人、16%為亞洲人。對於隨機化分配到華法林組的患者，治療窗（INR 2～3）內時間（TTR）平均百分比為64.4%（中位TTR67%）。

RE-LY研究顯示，達比加群酯110mg每日使用兩次在預防房顫患者卒中和SEE方面不劣於華法林、同時降低顱內出血（ICH）、總體出血和大出血風險。與華法林相比，150mg每日使用兩次的劑量，顯著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、顱內出血和總體出血的風險。該劑量的大出血發生率與華法林相當。使用達比加群酯110mg每日兩次和150mg每日兩次與華法林相比心肌梗死發生率略增加但無統計學差異（分別為危險比1.29；p=0.0929）和危險比1.27；p=0.1240）。INR監測情況越差，達比加群酯相比華法林的獲益越明顯。

表7-9列出了總體人群中關鍵結果的詳細信息：

表10-11列出了相關亞群中主要有效性和安全性終點的結果：

在主要終點卒中和SEE方面，所有亞組（即年齡、體重、性別、腎功能、種族等）較華法林組的危險比均無明確的差異。

對於主要安全性終點大出血，治療效果和年齡之間有相互作用。達比加群與華法林相比出血的相對風險隨年齡增加。75歲以上患者的相對風險最高。聯合抗血小板藥物ASA或氯吡格雷，均會導致達比加群和華法林組大出血事件（MBE）發生率加倍。治療效果與腎功能和CHADS2評分亞組無顯著相互作用。

v 藥理毒理

藥理作用

達比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學活性。口服給葯后，達比加群酯可被迅速吸收，並在血漿和肝臟經由酯酶催化水解轉化為達比加群。達比加群是強效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑製劑，也是血漿中的主要活性成分。

由於在凝血級聯反應中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預防血栓形成。達比加群還可抑制遊離凝血酶、與纖維蛋白結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。

基於動物的提誒、體外試驗顯示：不同血栓形成動物模型中已經證實了達比加群靜脈給葯和達比加群酯口服給葯后的抗血栓形成療效和抗凝活性。

根據II期研究結果，達比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關。達比加群可延長凝血酶時間（TT）、ECT和aPTT。

校準稀釋TT（dTT）檢測提供了達比加群血漿濃度的估測，因此可與預期的達比加群血漿濃度進行對比。

ECT可提供直接凝血酶抑製劑活性的直接測量。

aPTT檢查已獲廣泛應用，並且能夠提供達比加群治療所產生的抗凝輕度的近似指示信息。但是，aPTT檢查的敏感度有限，而且不適用於抗凝效果的精確定量，尤其是在達比加群酯血葯濃度較高時。高aPTT值解釋時應謹慎。

總之，推測抗凝活性的這些檢測方法能夠反映達比加群治療水平，並且能夠為出血風險的評估提供指導，例如，超過90[sup]th[/sup]分位的達比加群谷濃度或谷值時測得的抗凝指標如aPTT，考慮與出血風險增高相關。

每日兩次150mg達比加群酯給葯后的2小時測量的穩態幾何平均達比加群峰血葯濃度為175ng/ml，範圍為117～275ng/ml（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位數範圍）。給葯間隔結束時（即，150mg達比加群晚上劑量給葯后12小時）在早晨測量的達比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml，範圍為61.0～143ng/mg（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位數範圍）。

對於使用150mg達比加群酯每日兩次預防卒中和SEE的非瓣膜性房顫患者，

·90[sup]th[/sup]分位的谷值時（前次劑量10～16小時后）測定的達比加群血漿濃度約為200ng/ml。

·谷值時（前次劑量10～16小時后）的ECT，大約3倍於正常上限，該升高相當於觀察到的90[sup]th[/sup]分位的ECT延長，其值為103秒。

·谷值時（前次劑量10～16小時后）aPTT比值大於2倍正常上限，相當於觀察到的90[sup]th[/sup]分位aPTT延長，其值大約為80秒。

毒理研究

根據安全性藥理學、重複劑量毒性和遺傳毒性的常規研究，非臨床數據表明本品對人體無特殊危害。

重複劑量毒性研究中觀察到的效果是由於達比加群放大的藥效學作用所致。

對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg（相當於患者血漿暴露水平的5倍）時著床數下降和著床前損失增加。在對母體產生毒性的劑量下（相當於患者血漿暴露水平的5～10倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后的研究中，在對母體產生毒性的劑量水平下（高於患者中觀察到的血漿暴露水平的4倍），觀察到胎仔死亡率增加。

在大鼠和小鼠中開展的終生毒理學研究中，在達比加群最大劑量達到200mg/kg時，也未發現潛在致瘤性證據。

v 葯代動力學

口服給葯后，達比加群酯迅速且完全轉化為達比加群，後者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達比加群是主要代謝反應。本品口服給葯后達比加群的絕對生物利用度約為6.5%。健康志願者口服本品后，達比加群在血漿中的葯代動力學特點表現為血葯濃度迅速增高，給葯后0.5至2.0小時達到峰濃度（Cmax）。

吸收

有研究評估了達比加群酯的術后吸收情況，結果顯示，與健康志願者相比，手術后1至3小時的吸收速度相對較慢，血漿濃度-時間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現。在手術后階段，由於與口服藥物製劑無關的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術效應等影響因素，導致服藥后6小時達到血漿峰濃度。進一步研究結果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現在手術當天。在此之後，達比加群吸收迅速，在給葯后2小時血漿濃度達到峰值水平。

進食不會影響達比加群酯的生物利用度，但會使血葯濃度達峰時間延後2小時。

與參與膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素（HPMC）膠囊外殼直接服用其中的顆粒時的口服生物利用度可能會出現最高達75%的增加。因此，在臨床使用過程中應始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導致達比加群酯生物利用度的增高。所以應告知患者不可打開膠囊而單獨服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置於飲料中服用）。

分佈

曾觀察到達比加群非濃度依賴性的較低的（34～35%）人血漿蛋白結合率。達比加群的分佈容積為60-70L，後者超過了人體體液總量，提示達比加群具有中度的組織分佈特徵。

Cmax和血葯濃度時間曲線下面積呈劑量依賴性。達比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康人中約為11小時。在多次給葯后觀察到的終末半衰期約為12至14小時。半衰期不依賴於給藥劑量。但如以下表11所示，半衰期在腎功能不全時會出現延長。

代謝和消除

在健康男性的試驗中評估了單劑靜脈給予放射性標記達比加群后其代謝和排泄情況。靜脈服藥后，達比加群相關的放射性主要經由尿液排泄（85%）。糞便排泄占給藥劑量的6%。總體放射性回收量在給葯后168小時達到給藥劑量的88～94%。達比加群可經由共軛反應形成具有藥理學活性的乙醯葡糖醛酸苷共軛產物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙醯葡糖醛酸苷這四種位置異構體，血漿中每種成分佔達比加群總量的比例低於10%。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產物。達比加群主要以原形經由尿液清除，清除率為與腎小球濾過率相應，約為100ml/min。

特殊人群

腎功能不全

在一項I期臨床研究中，與不伴有腎功能不全的志願者相比，在中度腎功能不全（CrCL：30～50ml/min）的志願者中口服本品后的達比加群暴露量（AUC）大約可增高2.7倍。

與不伴有腎功能不全者相比，在少數伴有重度腎功能不全（CrCL 10～30ml/min）的志願者中，達比加群暴露量（AUC）可增高約6倍，半衰期大約延長2倍（參見【用法用量】、【禁忌】和【注意事項】）。

達比加群的透析清除已在7例終末期腎病（ESRD）且無房顫的患者中進行了研究。透析速度為700ml/min，時間為4小時，血流速度為200ml/min或350～390ml/min。結果是達比加群濃度的50%至60%分別被清除。當血流速度升高至300ml/min時，透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降，而PK/PD關係未受操作影響。

RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半（45.8%）RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之間。與無腎功能不全的患者（CrCL≥80ml/min）相比，中度腎功能不全的患者（CrCL在30～50ml/min之間）在給葯前和給葯后達比加群血葯濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。

老年人

I期研究中，老年人的葯代動力學研究顯示，AUC較年輕人增加40%至60%，Cmax則增高超過25%。

年齡對達比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實，該項研究顯示，與年齡介於65歲至75歲之間的受試者相比，年齡≥75歲者的血葯濃度谷值增高約31%，年齡<65歲者的血葯濃度谷值降低約22%（參見【用法用量】和【注意事項】）。

肝功能不全

與12例對照者相比，12名伴有中度肝功能不全（China Pugh B）患者的達比加群暴露量無改變（參見【注意事項】）。體重

與體重介於50至100kg者相比，體重>100kg的患者的達比加群血葯濃度谷值降低約20%。大多數受試者（80.8%）體重介於50kg～100kg範圍內，並未發現顯著差異（參見【注意事項】）。體重輕於50kg的患者的相關數據有限。

性別

在房顫患者中，女性的谷濃度和給葯后濃度平均高出30%，不需要進行劑量調整。

種族

白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人之間在達比加群葯代動力學和藥效學方面未觀察到臨床上相關的種族差異。

葯代動力學相互作用

前體藥物達比加群酯是外流轉運體P-pg的底物，而達比加群則不是它的底物。因此，已對與P-pg轉運蛋白抑製劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉黴素、奎尼丁、決奈達隆和酮康唑）和誘導劑（利福平）的聯合用藥進行過研究（參見【注意事項】和【藥物相互作用】）。

體外相互作用研究未發現對細胞色素P450主要同工酶的任何抑制或誘導。這也通過健康志願者的體內研究得到了確認，未發現本品治療和以下活性物質有相互作用：阿托伐他汀（CYP3Y4）、地高辛（P-gp轉運蛋白相互作用）和雙氯芬酸（CYP2C9）。

1. 2008年，泰畢全(Pradaxa)的VTE一級預防適應症獲得英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）推薦。而2012年初，泰畢全的SPAF適應症再次獲得NICE推薦。

2. 2012年歐洲心臟病學會公布的ESC房顫管理指南：“對CHA2DS2-VASc評分≥2分的房顫患者，推薦使用華法林或新型口服抗凝藥物（如泰畢全(Pradaxa)）抗凝治療（IA類推薦）”。

3. 2011年美國心臟病學學會/美國心臟協會/心律學會（ACCF/AHA/HRS）特別為泰畢全（Pradaxa）更新了房顫指南：“對陣發性、持續性、永久性房顫且伴有卒中和體循環栓塞風險的患者，如果非人工心臟瓣膜、無血流動力學改變的瓣膜病、無嚴重肝腎損害，泰畢全(Pradaxa)可替代華法林用於預防卒中和體循環栓塞”。

4. 2012年最新更新的美國胸科醫師學會 (ACCP) 指南第9版中，對房顫患者的抗栓治療推薦：“在中危和高危卒中風險的房顫患者中 (CHADS2≥1) ，口服抗凝藥物優於無治療、阿司匹林和阿司匹林+氯吡格雷，泰畢全(Pradaxa)150 mg BID優於經劑量調整的華法林”。

5. 2010年加拿大CCS指南、2011年日本房顫指南中均對泰畢全（Pradaxa）在房顫卒中預防中的使用給出了指導意見。

6. 同樣，在中國指南中，2010年的《心房顫動：目前的認識和治療建議》中推薦：“口服小劑量泰畢全(Pradaxa)（110mg，每日兩次）預防房顫患者血栓栓塞事件的有效性與華法林相似，並可降低大出血的發生率，且不需監測INR。而大劑量泰畢全(Pradaxa)（150mg，每日兩次）與華法林相比可進一步降低腦卒中和系統性血栓栓塞事件，大出血的發生率與華法林相近”。

7. 2012年5月，泰畢全（Pradaxa）再次獲得美國FDA肯定，對泰畢全(Pradaxa)在美國的處方信息進行了更新，在處方信息中明確了“泰畢全(Pradaxa)150mg每日給葯兩次在同時減少缺血性卒中和出血性卒中方面優於華法林”。

8.2014年，由北京大學人民醫院心臟中心胡大一教授、首都醫科大學附屬北京安貞醫院馬長生教授與全國數十名著名心血管病、腦血管病、老年病學、血液學專家共同編寫的《達比加群酯用於非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議》發表在《中華心血管病雜誌》上，為規範新型口服抗凝葯的使用邁出了重要一步。《應用建議》介紹了國際上有關達比加群酯的作用機制和葯代動力學、臨床研究、臨床應用方法、特殊人群的臨床應用以及臨床常見問題。結尾提到，我國房顫患者眾多，抗凝治療率低，抗凝強度不足，房顫患者的卒中預防任重道遠。達比加群酯作為首個被批准上市用於房顫卒中預防的新型口服抗凝葯，療效或安全性不劣於甚至優於華法林，無需監測，劑量可選擇，藥物相互作用較少。希望為規範達比加群酯的臨床應用制定的本建議有助於臨床醫生及時、正確、規範使用達比加群酯，改善房顫患者的遠期預后。