泊沙康唑口服混懸液

本品主要成份：泊沙康唑。本品化學名稱：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氫化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃] 甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羥丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮

化學結構式：

分子式: CHFNO

輔料：人造櫻桃味純凈水、枸櫞酸一水物、丙三醇、液體葡萄糖、聚山梨醇酯80、西甲硅油、苯甲酸鈉（E211）、枸櫞酸鈉二水物、二氧化鈦（E171）、黃原膠

白色混懸液，可觀察到透明至不透明白色半固體顆粒。

1、預防侵襲性麴黴菌和念珠菌感染

本品適用於13歲和13歲以上因重度免疫缺陷而導致這些感染風險增加的患者。這些患者包括接受造血幹細胞移植（HSCT）后發生移植物抗宿主病（GVHD）的患者或化療導致長時間中性粒細胞減少症的血液系統惡性腫瘤患者。

2、治療口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑難治性口咽念珠菌病

本品適用於治療口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑難治性口咽念珠菌病。

1、用量

本品用量見 表1。

2、用法

本品置於4盎司（123 ml）琥珀色玻璃瓶內，帶防兒童開啟封蓋（NDC 0085-1328-01），內含105 ml混懸液（每ml含40 mg泊沙康唑）。

使用前請充分振搖本品。

建議在每次給葯后和儲存前用水清洗量匙。

必須在進餐期間服用本品，或者對於無法進餐的患者，可以伴隨營養液或碳酸飲料（如：薑汁汽水）服用本品。

為了增加泊沙康唑的口服吸收並且優化血漿濃度：

1) 必須在進餐期間或進餐后立即（20分鐘內）服用本品。

2) 在出現重度腹瀉或嘔吐的患者中，必須對突破性真菌感染進行密切監測。

3) 通常應避免可導致泊沙康唑血漿濃度降低的聯合用藥，除非獲益超過風險。如果需要使用這類藥物，必須對患者出現的突破性真菌感染進行密切監測。

3、腎功能不全

單次服用400 mg口服混懸液后，輕度（CLcr：50 ～ 80 ml/min/1.73m2，n = 6）和中度（CLcr：20～49 ml/min/1.73m2，n = 6）腎功能不全對於泊沙康唑的葯代動力學不存在顯著的影響，因此，在輕度至中度腎功能受損患者中，不需要進行劑量調整。在重度腎功能不全患者（CLcr：< 20 ml/min/1.73m2）中，平均血漿暴露水平（AUC）與腎功能正常的患者（CLcr：> 80 ml/min/1.73m2）相似；然而與其它腎功能受損組（變異係數< 40%）相比，重度腎功能不全患者中，AUC估計值範圍存在較高的變異性（變異係數= 96%）。由於暴露水平存在變異性，必須對重度腎功能受損患者出現的突破性真菌感染進行密切監測。

4、肝功能不全

在輕度（Child-Pugh A級，N = 6）、中度（Child-Pugh B級，N = 6）和重度（Child-Pugh C級，N = 6）肝功能不全患者中，單次口服泊沙康唑400mg后，平均AUC與肝功能正常的受試者（N = 18）相比分別升高43%、27%和21%。與肝功能正常的受試者相比，在輕度、中度和重度肝功能不全患者中，平均Cmax分別升高1%、升高40%和降低34%。與肝功能正常的受試者相比，在輕度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表觀口服清除率（CL/F）分別下降18%、36%和 28%。在肝功能正常的受試者以及輕度、中度和重度肝功能不全患者中，消除半衰期（t1/2）分別為27小時、39小時、27小時和43小時。

在輕度至重度肝功能不全（Child-Pugh A、B和C級）患者中，不建議對本品進行劑量調整【見注意事項】。

5、性別

在男性和女性中，泊沙康唑的葯代動力學相似。不需要根據性別對本品進行劑量調整。

6、人種

泊沙康唑的葯代動力學性質不受人種的顯著影響。不需要根據人種對本品進行劑量調整。

1、嚴重不良反應和其他重要不良反應

下列嚴重不良反應和其他重要不良反應在本說明書的其他章節進行詳細討論：

1) 過敏反應。

2) 心律失常和QT間期延長。

3) 肝毒性。

2、臨床試驗經驗

因為臨床試驗在各種不同條件下開展，不能將本品臨床試驗中的不良反應率與其他藥物臨床試驗的結果進行直接比較，並且不能代表臨床實踐中的實際發生率。

在臨床試驗的1844名患者中對泊沙康唑治療的安全性進行了評估。其中包括參加活性對照預防研究的605名患者、參加活性對照口咽念珠菌病研究的557名患者、參加難治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及參加其他適應症研究的443名患者。這反映了不同的人群，包括免疫功能受損患者，如惡性血液病、化療后中性粒細胞減少、造血幹細胞移植后移植物抗宿主反應和HIV感染，以及非中性粒細胞減少患者。該患者人群中71%為男性，平均年齡為42歲（範圍為8～84歲，6%的患者≥ 65歲，1%的患者< 18歲），64%為白人，16%為西班牙裔，36%非白人人種（包括14%的黑人）。171名患者接受了≥ 6個月的泊沙康唑治療，其中58名患者接受了≥ 12個月的泊沙康唑治療。表2顯示了泊沙康唑預防研究中發生率大於 10%的治療中出現的不良反應。表3顯示了口咽念珠菌病（OPC）/難治性口咽念珠菌病（rOPC）研究中發生率至少為10%的治療中出現的不良反應。

麴黴菌和念珠菌的預防：

在2項隨機、比較性預防研究中，在重度免疫功能受損患者中，將泊沙康唑200 mg，每日3次方案與氟康唑400 mg，每日1次或伊曲康唑200 mg，每日2次方案的安全性進行了比較。

預防臨床研究中最頻繁報告的不良反應（> 30%）包括發熱、腹瀉和噁心。

預防臨床研究中最常導致停止泊沙康唑治療的不良反應與胃腸病症相關，具體而言包括噁心（2%）、嘔吐（2%）和肝酶水平升高（2%）。

發生口咽念珠菌病的HIV感染受試者：

在 2項關於口咽念珠菌病的隨機、對照研究中，對557名HIV感染患者接受泊沙康唑≤ 400 mg，每日1次的安全性與262名HIV感染患者接受氟康唑100 mg，每日1次的安全性進行了比較。

另有239名出現難治性口咽念珠菌病的HIV感染患者在2項關於難治性口咽念珠菌病（rOPC）的非比較性臨床試驗中接受了泊沙康唑治療。在這些受試者中，149名接受每日800 mg劑量治療，其餘受試者接受劑量≤ 400 mg，每日1次治療。在OPC/rOPC研究中，最常見的不良反應包括發熱、腹瀉、噁心、頭痛和嘔吐。在對照OPC匯總研究中，最常導致停止泊沙康唑治療的不良反應包括呼吸功能不全（1%）和肺炎（1%）。在難治性OPC匯總研究中，最常導致停止泊沙康唑治療的不良反應包括AIDS（7%）和呼吸功能不全（3%）。

在難治性口咽念珠菌病患者匯總中，不良反應更為常見。在這些合併晚期HIV感染的高度免疫缺陷患者中，嚴重不良反應（SARs）發生率為55%（132/239）。最常見的嚴重不良反應為發熱（13%）和中性粒細胞減少症（10%）。

較不常見的不良反應：

• 血液和淋巴系統：溶血性尿毒性綜合征、血栓形成性血小板減少性紫癜、中性白細胞減少加重。

• 內分泌系統：腎上腺功能不全。

• 神經系統：感覺異常。

• 免疫系統：過敏反應。

• 心臟：尖端扭轉型室性心動過速。

• 血管：肺栓塞。

• 肝膽系統：膽紅素血症、肝酶水平升高、肝功能異常、肝炎肝腫大、黃疸、SGOT水平升高、SGPT水平升高。

• 代謝和營養：低鉀血症。

• 血小板、出血和凝血：血小板減少症。

• 腎臟和泌尿系統：急性腎衰竭。

臨床實驗室檢查值：

在健康志願者和患者中，肝功能檢查參數值升高與泊沙康唑血漿濃度升高無關。大多數肝功能檢查異常結果為輕微、一過性並且不會導致停止治療。

在預防研究中，肝功能檢查結果從基線期的通用毒性標準（CTC）0、1或2度變為研究期間的3或4度的患者人數可參見 表4。

在研究期的任何時間出現臨床顯著的肝功能檢查（LFT）異常的口咽念珠菌病患者人數可參見 表5（部分患者在開始研究藥物治療前已出現肝功能檢查異常）。

3、上市后經驗

本品上市后沒有發現在臨床試驗期間未被披露的具有臨床意義的不良反應。

1、過敏反應

對泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑類抗真菌葯過敏者禁用本品。

2、與西羅莫司聯用

禁止本品與西羅莫司聯合使用。本品與西羅莫司聯合用藥可導致西羅莫司血液濃度約升高9倍，從而會導致西羅莫司中毒。

3、與CYP3A4底物聯合用藥可導致QT間期延長

禁止本品與CYP3A4底物聯合使用，因為聯合使用會導致QT間期延長。本品與CYP3A4底物匹莫齊特和奎尼丁聯合用藥可導致上述藥品的血漿濃度升高，從而導致QTc間期延長和罕見的尖端扭轉型室性心動過速。

4、主要通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑製劑

禁止本品與主要通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑製劑聯合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由於聯合使用后這些藥物的血葯濃度會增加，從而會導致橫紋肌溶解。

5、與麥角生物鹼聯用

禁止本品與麥角生物鹼聯合使用。泊沙康唑會導致麥角生物鹼（麥角胺和雙氫麥角胺）血漿濃度升高，可能導致麥角中毒。

1、與神經鈣蛋白抑製劑的藥物相互作用

本品與環孢菌素或他克莫司聯合用藥可導致這些神經鈣蛋白抑製劑的全血濃度谷值升高。臨床療效研究中，對環孢菌素濃度升高患者已有腎毒性和腦白質病（包括孤立的死亡病例）報告。在泊沙康唑治療期間和停止治療后應該頻繁監測環孢菌素或他克莫司的全血濃度谷值，並且依據此調整環孢菌素或他克莫司的劑量。

2、心律失常和QT間期延長

某些唑類藥物，包括泊沙康唑在內會導致心電圖QT間期延長。另外，使用泊沙康唑的患者已有罕見的尖端扭轉型室性心動過速病例報告。健康志願者中的多重時間匹配心電圖分析結果顯示QTc間期平均值沒有任何升高。在基線和穩態時，記錄了接受泊沙康唑400 mg，每日2次，伴隨高脂肪膳食的173名健康男性和女性志願者（年齡為18 ～ 85歲）在12小時內採集的多重時間匹配心電圖。在該匯總分析中，按推薦臨床劑量給葯后，QTc間期（Fridericia）平均值相對於基線的變化為-5 msec。在給予安慰劑的少數受試者（n = 16）中也發現QTc（F）間期減低（-3 msec）。安慰劑調整后的最大QTc（F）間期平均值相對於基線的變化< 0 msec（-8 msec）。接受泊沙康唑的健康受試者沒有出現QTc（F）間期≥ 500 msec或QTc（F）間期與基線相比升高≥ 60 msec。

本品不得與屬於CYP3A4底物和已知可延長QTc間期的藥品聯合使用。

可能發生藥物性心律失常狀況的患者應該慎用泊沙康唑。

在出現過心律失常狀況的患者中，必須慎用本品，例如：

• 先天性或獲得性QTc間期延長

• 心肌病，尤其是心力衰竭

• 竇性心動過緩

• 已出現癥狀性心律失常

• 聯合使用已知可導致QTc間期延長的藥品（除了在禁忌中提到的藥物）。

電解質紊亂，在泊沙康唑治療前和治療過程中，必要時應對電解質紊亂，特別是鉀離子、鎂離子或鈣離子水平進行監測和糾正。

泊沙康唑是CYP3A4抑製劑，在其它通過CYP3A4代謝的藥品治療期間，只能在特殊情況下使用（參見藥物相互作用）。

3、肝毒性

在臨床試驗中，出現了肝臟不良反應（例如輕度至中度丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、鹼性磷酸酶、總膽紅素水平升高和/或臨床肝炎）。肝功能檢查參數升高通常在停止治療時可逆轉，在某些情況下，在未暫停藥物治療時，這些試驗結果可恢復正常，極少需要停葯。在罕見情況下，患有嚴重基礎疾病（例如血液系統惡性腫瘤）的患者在泊沙康唑治療期間出現更重度的肝臟不良反應，包括膽汁淤積或肝功能衰竭，甚至死亡。這些重度肝臟不良反應主要見於一項臨床試驗中接受每日800 mg（400 mg，每日2次或200 mg，每日4次）治療的受試者。

在開始泊沙康唑治療和治療期間，必須對肝功能檢查進行評估。對於泊沙康唑治療出現肝功能檢查異常的患者，必須對發生更重度的肝損傷進行監測。患者管理必須包括肝功能實驗室評估（尤其是肝功能檢查和膽紅素）。如果臨床體征和癥狀符合肝病，並且與泊沙康唑相關，必須停止泊沙康唑治療。

4、與咪達唑侖聯用

本品與咪達唑侖聯合用藥會導致咪達唑侖血漿濃度約升高5倍。而咪達唑侖血漿濃度升高則會增強並且延長催眠和鎮靜作用。必須密切監測治療患者是否發生咪達唑侖血漿濃度過高導致的不良反應，並且必須備有苯二氮卓受體拮抗劑用於逆轉這些反應。

5、其他

過敏反應

尚無泊沙康唑與其它唑類抗真菌藥物有交叉過敏的相關信息。在對其它唑類藥物過敏的患者使用泊沙康唑時，應注意觀察過敏情況。

有關重度胃腸功能紊亂（如重度腹瀉）患者中的葯代動力學數據有限。在重度腹瀉或嘔吐患者中，必須對突破性真菌感染進行密切監測。

利福黴素抗菌藥物（利福平、利福布汀）、特定的抗驚厥劑（苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮）、依法韋侖和西咪替丁

在聯合治療期間，泊沙康唑的濃度可顯著下降；因此，除非對患者的益處超過風險，否則必須避免聯合使用泊沙康唑。

輔料

每5 ml 該藥品混懸液大約含1.75 g葡萄糖。葡萄糖-半乳糖吸收障礙患者不得接受這類藥物治療。

對駕駛和操作機器能力的影響

尚沒有開展過考察泊沙康唑對駕駛和操作機器能力的影響的研究。由於已經報告過的泊沙康唑的某些不良反應（如腹瀉、嗜睡等）潛在可能影響駕駛/操作機器的能力，如需駕駛或操作機器應慎用本品。

妊娠分類C

尚未在妊娠女性中開展充分且對照良好的研究。除非潛在獲益超過對胎兒的潛在風險，否則孕婦不得使用本品。

在大鼠中，劑量≥ 27 mg/kg（根據健康志願者中的穩態血漿濃度，暴露水平為400 mg，每日2次給藥方案的≥ 1.4倍）的泊沙康唑可導致骨骼畸形（顱骨畸形和肋骨缺失。在大鼠中，未觀察到骨骼畸形的劑量（無效應劑量）為9 mg/kg，其暴露水平為400 mg，每日2次給藥方案的0.7倍。在家兔中，最大劑量80 mg/kg下未觀察到任何畸形。在家兔中，無效應劑量為20 mg/kg，而大劑量40 mg/kg和80 mg/kg可導致再吸收增加，這些劑量產生的暴露水平分別為400 mg，每日2次給藥方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80 mg/kg劑量下可觀察到雌性動物體重增量減少和幼仔大小減少。

哺乳期婦女

泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中。尚未知本品是否會排泄至人乳汁中。因為本品在哺乳嬰兒中存在發生嚴重不良反應的潛在可能，應該考慮藥物對於母親的重要性做出是停止哺乳還是停止藥物治療的決定。

生育力

最大劑量180 mg/kg（根據健康志願受試者中的穩態血漿濃度，暴露水平為400 mg，每日2次給藥方案的1.7倍）或45 mg/kg（暴露水平為400 mg，每日2次給藥方案的2.2倍）的泊沙康唑分別對於雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影響。尚沒有評估泊沙康唑對人類生育力的影響的臨床經驗。

在13～17歲年齡組中證實了泊沙康唑的安全性和有效性。尚未確定泊沙康唑在13歲以下兒童患者中的安全性和有效性。

充分並且良好對照的成人研究以及其他數據為泊沙康唑在這些人群中的使用提供了佐證。

共有12名13至17歲的患者接受每日600 mg（200 mg，每日三次）劑量，以預防侵襲性真菌感染。這些小於18歲的患者中的安全性與成人相似。根據10名兒童患者中的葯代動力學數據，這些患者和成人（≥ 18歲）中的穩態泊沙康唑濃度（Cav）平均值相似。

在涉及另一項適應症的研究中，共有16名8至17歲的患者接受每日800 mg（400 mg，每日2次或200 mg，每日4次）劑量治療。根據12名兒童患者的葯代動力學數據，這些患者和成人（≥ 18歲）中的穩態泊沙康唑濃度（Cav）平均值相似。

在預防性研究中，10名青少年（13 - 17歲）和成人（≥ 18歲）的穩態泊沙康唑濃度（Cav）平均值相似。這與另一項研究的葯代動力學數據一致，其中12名青少年患者（8 - 17歲）與成人（≥ 18歲）的穩態泊沙康唑Cav平均值相似。

在預防性臨床試驗中隨機接受泊沙康唑治療的605名患者中，63名（10%）患者的年齡≥ 65歲。此外，在另一項適應症中接受≥每日800 mg泊沙康唑治療的48名患者的年齡≥ 65歲。在老年患者和年輕患者之間，泊沙康唑的安全性不存在總體差異；因此，不建議在老年患者中進行劑量調整。

在年輕和老年（≥ 65歲）受試者中，泊沙康唑的葯代動力學相似。在老年（≥ 65歲）患者中，不需要根據年齡對本品進行劑量調整。

在臨床試驗期間，在老年和年輕受試者中的葯代動力學和安全性沒有總體差異，但不能排除某些老年人的敏感性更大。

泊沙康唑主要通過UDP葡糖苷酸化進行代謝。泊沙康唑也是CYP3A4的強效抑製劑。因此泊沙康唑可以增加主要通過CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度。

1、通過CYP3A4代謝的免疫抑製劑

西羅莫司：泊沙康唑與西羅莫司聯合用藥可導致西羅莫司血液濃度約升高9倍，從而會導致西羅莫司中毒。因此禁止泊沙康唑與西羅莫司聯合使用。

他克莫司：泊沙康唑可導致他克莫司的Cmax和AUC值顯著增加。在開始泊沙康唑治療時，將他克莫司的劑量減至初始劑量的約三分之一。在泊沙康唑治療期間和停止治療后應該頻繁監測他克莫司的全血濃度谷值，並且依據此調整他克莫司的劑量。

環孢菌素：在開始泊沙康唑治療后，心臟移植患者的環孢菌素全血濃度升高。建議在開始泊沙康唑治療時，將環孢菌素的劑量減至初始劑量的約四分之三。在泊沙康唑治療期間和停止治療后應該頻繁監測環孢菌素的全血濃度谷值，並且依據此調整環孢菌素的劑量。

2、CYP3A4底物

泊沙康唑與CYP3A4底物，如匹莫齊特和奎尼丁聯合用藥可導致上述藥品的血漿濃度升高，從而導致QTc間期延長和罕見的尖端扭轉型室性心動過速。因此，禁止泊沙康唑與這些藥物聯用。

3、通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑製劑（他汀類藥物）

泊沙康唑與辛伐他汀聯合用藥可導致辛伐他汀血漿濃度約升高10倍。因此，禁止泊沙康唑與HMG-CoA還原酶抑製劑辛伐他汀聯用。

4、麥角生物鹼

大多數麥角生物鹼都是CYP3A4底物。泊沙康唑會導致麥角生物鹼（麥角胺和雙氫麥角胺）血漿濃度升高，可能導致麥角中毒。因此，禁止泊沙康唑與麥角生物鹼聯用。

5、通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物

泊沙康唑與咪達唑侖聯合用藥會導致咪達唑侖血漿濃度約升高5倍。而咪達唑侖血漿濃度升高則會增強並且延長催眠和鎮靜作用。泊沙康唑與其他通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物（例如，阿普唑侖、三唑侖）聯合用藥會導致這些苯二氮卓類藥物血漿濃度升高。必須密切監測治療患者是否發生由於通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物血漿濃度過高導致的不良反應，並且必須備有苯二氮卓受體拮抗劑用於逆轉這些反應。

6、抗HIV藥物

依法韋侖：依法韋侖可誘導UDP-葡糖苷酶，並且顯著降低泊沙康唑血漿濃度。除非獲益超過風險，否則推薦避免依法韋侖與泊沙康唑聯用。

利托那韋和阿扎那韋：利托那韋和阿扎那韋通過CYP3A4代謝，而泊沙康唑會導致這些藥物的血漿濃度升高。在與泊沙康唑聯合使用期間，應該頻繁監測不良反應和毒性，並且對利托那韋和阿扎那韋進行劑量調整。

7、利福布汀

利福布汀可誘導UDP-葡糖苷酶，並且降低泊沙康唑血漿濃度。利福布汀也通過CYP3A4代謝。因此，利福布汀與泊沙康唑聯合用藥會導致利福布汀血漿濃度升高。除非對患者的獲益超過風險，否則應避免泊沙康唑與利福布汀聯用。然而，如果需要聯合用藥，由於利福布汀血漿濃度會升高，推薦對突破性真菌感染進行密切監測，並且頻繁監測全血計數和不良反應（例如，葡萄膜炎、白細胞減少症）。

8、苯妥英

苯妥英可誘導UDP-葡糖苷酶，並且降低泊沙康唑血漿濃度。苯妥英也通過CYP3A4代謝。因此，苯妥英與泊沙康唑聯合用藥會導致苯妥英血漿濃度升高。除非對患者的獲益超過風險，否則應避免泊沙康唑與苯妥英聯用。然而，如果需要聯合用藥，推薦在與泊沙康唑聯用時對突破性真菌感染進行密切監測，頻繁監測苯妥英濃度，並且考慮降低苯妥英的劑量。

9、胃酸抑製劑/中和劑

西咪替丁（H2受體拮抗劑）和艾美拉唑（質子泵抑製劑）可導致泊沙康唑血漿濃度降低。除非獲益超過風險，否則推薦避免西咪替丁和艾美拉唑與泊沙康唑聯用。然而，如果需要聯合用藥，推薦對突破性真菌感染進行密切監測。在泊沙康唑與除西咪替丁外的抗酸劑和H2受體拮抗劑聯用時，沒有發現臨床相關影響。泊沙康唑與除西咪替丁以外的抗酸劑和H2受體拮抗劑聯用時，無需調整泊沙康唑劑量。

10、長春生物鹼

大多數長春生物鹼都是CYP3A4底物。泊沙康唑可導致長春生物鹼（如長春新鹼與長春鹼）的血漿濃度升高，從而導致神經毒性。因此，推薦考慮對長春生物鹼進行劑量調整。

11、通過CYP3A4代謝的鈣離子通道阻滯劑

泊沙康唑可能導致通過CYP3A4代謝的鈣離子通道阻滯劑的血漿濃度升高（例如，維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平）。在聯合治療期間，建議頻繁監測鈣離子通道阻滯劑相關的不良反應和毒性。可能需要降低鈣離子通道阻滯劑的劑量。

12、地高辛

在接受地高辛與泊沙康唑聯合治療的患者中，報告地高辛血漿濃度升高。因此，在聯合治療期間，建議對地高辛的血漿濃度進行監測。

13、胃腸動力葯

甲氧氯普胺可導致泊沙康唑血漿濃度降低。如果同時使用甲氧氯普胺，建議對突破性真菌感染進行密切監測。

洛哌丁胺不會影響泊沙康唑血漿濃度。洛哌丁胺和泊沙康唑聯用時，無需對泊沙康唑進行劑量調整。

14、格列吡嗪

儘管泊沙康唑與格列吡嗪聯合用藥時，不需要對格列吡嗪進行劑量調整，不過推薦對葡萄糖濃度進行監測。

【藥物過量】

在臨床試驗期間，部分患者接受最大劑量每日1600 mg的泊沙康唑治療，這些患者出現的不良事件與較小劑量下觀察到的結果沒有差異。此外，1名患者出現了意外過量用藥，該患者服用1200 mg，每日2次，為期3天。研究者未發現藥物相關的不良事件。

泊沙康唑無法通過血液透析清除。

藥理作用

作用機制

泊沙康唑為三唑類抗真菌葯，是羊毛甾醇14-脫甲基酶的強效抑製劑，後者是麥角固醇生物合成關鍵步驟的催化酶。

體外試驗和臨床感染研究顯示，泊沙康唑對下列微生物具有抗菌活性：麴黴屬（煙麴黴，黃麴黴，土麴黴，構巢麴黴，黑麴黴，焦麴黴、赭麴黴）、念珠菌屬（白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌）、新生隱球菌、粗球孢子菌、裴氏著色黴菌、夾膜組織胞漿菌、波氏假阿利葉腫霉、鏈格孢霉屬、外瓶霉屬、鐮刀菌屬、枝氯菌屬、根毛霉屬、毛霉屬和根霉屬。

體外試驗顯示，泊沙康唑對下列酵母和黴菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、無名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皺褶念珠菌、熱帶念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假熱帶念珠菌、勞倫隱球菌、馬克思克魯維菌、釀酒酵母、解脂耶氏酵母、畢赤酵母屬、毛孢子菌、聚多麴黴、煙管菌、皮炎芽生菌、絮狀麥皮癬菌、巴西副球孢子菌、尖端賽多孢子菌、申克孢子絲菌、皮炎外瓶霉、犁頭霉、鱗質霉屬、平臍蠕孢屬、彎孢屬、小孢子菌屬、擬青黴屬、青黴屬和毛癬菌屬。然而，目前針對泊沙康唑治療以上微生物引起臨床感染中的安全性和有效性，尚未有臨床試驗研究。

• 泊沙康唑對某些唑類藥物治療無應答或對其它唑類藥物耐葯的酵母和黴菌具有廣譜抗真菌活性：

• 念珠菌屬（包括對氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐葯的白念珠菌分離株、本身對氟康唑治療不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身對兩性黴素B治療不敏感的葡萄牙念珠菌）

• 麴黴屬（包括對氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和兩性黴素B耐葯的分離株）

• 以往認定對唑類藥物不敏感的微生物，如接合菌（如：犁頭霉屬、毛霉屬、根霉屬和根毛霉屬）

• 在體外，泊沙康唑對下列菌屬具有殺菌活性：

• 麴黴屬

• 雙相型真菌（皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、馬爾內菲青黴，粗球孢子菌）

• 部分念珠菌屬

在動物感染模型中，泊沙康唑對由黴菌或酵母引起的多種真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌濃度值和有效性之間未獲得一致的相關性。

治療前，應首先取得真菌培養標本和進行其它相關的實驗室研究（包括組織病理學），以便分離和鑒定出致病微生物。在獲得真菌培養和其它實驗室檢查結果報告之前，可以先施治療。但是，一旦獲得這些結果，應隨之對抗真菌治療方案進行調整。

在實驗室，未發現對泊沙康唑耐葯的白念珠菌菌株；對泊沙康唑敏感性降低的煙麴黴實驗自發突變發生頻率上升為1´10-8至1´10-9。臨床上白念珠菌和煙麴菌分離株對泊沙康唑敏感性有意義降低的現象很少見。在那些罕見的敏感性降低的病例中，未發現敏感性降低與臨床治療失敗之間有明顯關聯。泊沙康唑在對其它唑類藥物耐葯的微生物感染患者中獲得治療成功；同時，體外泊沙康唑對其它唑類藥物和/或兩性黴素B耐葯的麴黴菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑對真菌治療的折點尚未確立。

抗真菌藥物聯合治療

在體外和體內對泊沙康唑與兩性黴素B或卡泊芬凈聯合給葯進行檢測，未見藥物拮抗現象，在部分病例中可觀察到藥物的相加作用。這些結果的臨床意義尚未確定。

毒理研究

泊沙康唑Ames試驗、人類外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性

雄性大鼠給予最大劑量180 mg/kg（以健康志願者的穩態血漿濃度計，暴露量為400 mg每日2次給藥方案的1.7倍）或雌性大鼠給予45 mg/kg（暴露量為400 mg每日2次給藥方案的2.2倍），泊沙康唑對生育力未見影響。

在大鼠中，泊沙康唑劑量≥ 27 mg/kg（暴露量為400 mg每日2次給藥方案的≥ 1.4倍）可導致骨骼畸形（顱骨畸形和肋骨缺失）。在大鼠中，未觀察到骨骼畸形的劑量（無效應劑量）為9 mg/kg（暴露量為400 mg每日2次給藥方案的0.7倍）。在家兔中，最大劑量80 mg/kg下未觀察到畸形。在家兔中，無效應劑量為20 mg/kg，而大劑量40和80 mg/kg可導致吸收胎增加，這些劑量產生的暴露水平分別為400 mg每日2次給藥方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80 mg/kg劑量下可觀察到雌性動物體重增量減少和窩仔數減少。

在大鼠中進行了生殖、圍產期和產後發育研究。當暴露量低於人體治療劑量時，泊沙康唑可導致骨骼異常和畸形、難產、孕期延長、平均每窩仔數減少以及出生後生存能力降低。在兔試驗中，當泊沙康唑的暴露量超過治療劑量時會產生胚胎毒性。與其它唑類抗真菌藥物相同，這些生殖作用與給葯影響甾體激素的生成有關。

致癌性

在為期2年給予低於最大耐受劑量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性試驗中，未觀察到藥物相關的腫瘤。在一項為期2年的致癌性試驗中，大鼠經口給予泊沙康唑最大劑量為20 mg/kg（雌性）或30 mg/kg（雄性），根據攝入高脂膳食（400 mg每日2次方案）的健康志願者中的穩態 AUC計算，上述劑量產生的暴露量分別為該方案的3.9或3.5倍。在小鼠試驗中，經口給葯最大劑量為每日60 mg/kg，暴露量為400 mg每日2次方案的4.8倍。

其他

與其它唑類抗真菌葯相同，在重複給葯毒性試驗中發現泊沙康唑對甾體激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性試驗發現，當暴露量達到或者高於人治療劑量時會產生腎上腺抑制作用。

在給葯≥ 3個月的犬毒性試驗中，當全身暴露量小於人治療劑量暴露量時，可觀察到神經元磷脂質病。在給葯1年的猴毒性試驗中，未觀察到上述改變。在犬和猴中進行的為期12個月的神經毒性試驗中，當全身暴露量大於人治療劑量暴露量時，未觀察到對中樞或周圍神經系統的影響。

在大鼠中進行的為期2年的試驗中，可觀察到導致肺泡擴張和阻塞的肺磷脂質病。這些結果不一定代表在人中有功能改變的可能性。

在猴中進行的重複給葯的安全藥理學試驗中，當全身暴露量是人治療劑量暴露量的4.6倍時，未觀察到對心電圖的影響，包括QT和QTc間期。在大鼠中進行的重複給葯安全藥理學試驗中，當全身暴露量是人治療劑量暴露量的1.4倍時，超聲心動圖未提示心臟失代償。在大鼠和猴中，當全身暴露量分別為人治療劑量暴露量的1.4倍和4.6倍時，可觀察到收縮壓和動脈血壓升高（29 mmHg）。

泊沙康唑是一種三唑類抗真菌藥物。

劑量-效應關係研究表明，在免疫缺陷患者參加的臨床研究中，泊沙康唑血漿暴露水平的範圍較大。對患者數據的葯代動力學-藥效學分析表明。

為了增加泊沙康唑的口服吸收並且優化血漿濃度：

1）必須在進餐期間或進餐后立即（20分鐘內）服用本品。對於無法進餐的患者，可以伴隨營養液或碳酸飲料（如：薑汁汽水）服用本品。而對於無法進餐或不能耐受口服營養液或碳酸飲料的患者，考慮採用其他抗真菌治療或對患者出現的突破性真菌感染進行密切監測。

2）在出現重度腹瀉或嘔吐的患者中，必須對突破性真菌感染進行密切監測。

3）除非收益超過風險，通常應避免可導致泊沙康唑血漿濃度降低的聯合用藥。如果需要使用這類藥物，必須對患者出現的突破性真菌感染進行密切監測[見藥物相互作用章節]。

吸收：

在免疫缺陷患者參加的臨床研究中，泊沙康唑血漿暴露水平的範圍較大。對患者數據的葯代動力學-藥效學分析表明，平均泊沙康唑濃度（Cav）和預防有效性之間存在明顯的相關性。較低的Cav可增加治療失敗的風險[在研究中定義為停止治療、使用經驗性全身抗真菌治療（SAF）或侵襲性真菌感染（IFI）]。

泊沙康唑吸收時的Tmax中位值約為3至5小時。單次口服50 mg至800 mg和多次口服50 mg，每日2次至 400 mg，每日2次后，泊沙康唑的血漿暴露水平（AUC）與劑量成比例增加。在發熱性中性粒細胞減少症患者或難治性侵襲性真菌感染患者中，當劑量從400 mg，每日2次增至600 mg，每日2次時，未觀察到暴露水平進一步增加。多次給葯后7至10天可達到穩態血漿濃度。

在攝入非高脂肪膳食和高脂膳食（約50 gm脂肪）的情況下單次服用200 mg劑量后，泊沙康唑的平均AUC和Cmax分別約為空腹狀態下的3倍和4倍。在攝入營養液（14 gm脂肪）的情況下單次口服400 mg后，泊沙康唑的平均AUC和 Cmax約為空腹狀態下的3倍（參見 表6）。為確保達到適當的血漿濃度，建議攝食或攝入營養液后服用泊沙康唑。

在接受200 mg，每日3次和400 mg，每日2次口服混懸液方案的患者中，泊沙康唑的平均（CV%）[最小值-最大值]穩態血漿濃度（Cav）和穩態葯代動力學參數可參見 表8。

分佈：

泊沙康唑的表觀分佈容積為1774 L，表明這類藥物可進行廣泛的血管外分佈並可滲透至身體組織中。

泊沙康唑具有較高的蛋白結合率（大於98%），並主要與白蛋白結合。

代謝：

泊沙康唑在血漿中主要以母體藥物的形式存在。在循環代謝產物中，大部分為通過UDP 葡萄苷酸化作用（2期酶）形成的葡萄糖醛酸苷結合物。泊沙康唑不會產生任何主要的循環氧化（CYP450介導下）代謝產物。尿液和糞便中排泄的代謝產物大約佔放射性標記物劑量的17%。

泊沙康唑主要通過UDP葡糖苷酸化（2相酶）進行代謝，並且是p糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，這些清除途徑的抑製劑或誘導劑可對泊沙康唑的血漿濃度產生影響。臨床研究中可對泊沙康唑濃度產生影響的藥物概要可參見 表9。

對於人類肝臟微粒體的體外研究和臨床研究表明，泊沙康唑主要為CYP3A4抑製劑。在健康志願受試者中進行的臨床研究也表明，泊沙康唑是強效CYP3A4抑製劑，證據為咪達唑侖的AUC升高5倍以上。因此，泊沙康唑可導致主要通過CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度升高。在臨床研究中，血漿濃度受泊沙康唑影響的藥物總結可參見 表10。

其它臨床研究證明，與泊沙康唑200 mg，每日1次方案聯用時，齊多夫定、拉米夫定、利托那韋、茚地那韋或咖啡因未受到臨床顯著的影響；因此，與泊沙康唑200 mg，每日1次方案聯用時，不需要對這些藥物進行劑量調整。

排泄：

泊沙康唑消除的平均半衰期（t1/2）為35小時（範圍：20 - 66小時），全身清除率（CL/F）為32 L/hr。泊沙康唑主要通過糞便消除（在120小時內，71%的放射性標記物劑量），其中消除的主要成分為母體藥物（66%的放射性標記物劑量）。腎臟清除是次要消除途徑，其中120小時內13%的放射性標記物劑量通過尿液排泄（不到0.2%的放射性標記物劑量為母體藥物）。

上世紀30年代末——從微生物發酵代謝產物中分離得到第一種抗真菌藥物灰黃黴素，象徵著抗真菌時代的到來；

1944年——唑類化合物抗真菌作用被報道，自此以後，第一代三唑類藥物氟康唑，伊曲康唑，第二代三唑類藥物伏立康唑逐漸出現在抗真菌治療領域中；

1995年——體外實驗初步證實泊沙康唑的抗菌活性；

2003年——泊沙康唑臨床治療首例病例報道；

2005年——泊沙康唑口服混懸液在歐洲上市；

2006年——泊沙康唑口服混懸液在美國上市；

2007年——新英格蘭雜誌發表Cornely教授對於泊沙康唑的臨床研究報告：泊沙康唑在AML/MDS患者中預防IFI 較氟康唑/伊曲康唑更有效；與氟康唑/伊曲康唑組相比，泊沙康唑組死亡率降低33%；

2007年——新英格蘭雜誌發表Ullmann教授對於泊沙康唑的臨床研究報告：泊沙康唑能HSCT受者和GVHD患者中有效地預防IFI，與氟康唑相比，降低41%的總體IFI發生率及67%的麴黴感染率；應用泊沙康唑可以減少HSCT患者IFI相關的死亡率；

2013年——CFDA批准泊沙康唑口服混懸液上市。2013年12月，泊沙康唑混懸液在中國正式上市；

預計2014年——泊沙康唑片劑、注射劑在歐美上市。

推薦1:歐洲白血病和造血幹細胞移植者抗真菌指南（ ECIL-3 指南）

推薦2：2008年美國感染性協會（IDSA）麴黴病臨床治療實踐指南

推薦3：2009年美國感染性協會（IDSA）念珠菌臨床治療實踐指南

推薦4：2010中性粒細胞減少腫瘤患者抗菌藥物應用臨床治療實踐指南以及NCCN指南

推薦5：2013中國《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第四次修訂版）》

1、預防麴黴菌和念珠菌感染

在重度免疫系統缺陷導致風險增加的患者中進行了2項關於泊沙康唑預防侵襲性真菌感染（IFIs）的隨機、對照研究。

第1項研究（研究1）是在出現移植物抗宿主病（GVHD）的同種異體造血幹細胞移植（HSCT）受體中比較泊沙康唑口服混懸液（200 mg，每日3次）與氟康唑膠囊（400 mg，每日1次）預防侵襲性真菌感染的隨機化、雙盲臨床試驗。使用複合終點，包括經過確證/很可疑的侵襲性真菌感染、死亡或使用全身抗真菌治療對預防有效性進行評估（患者可能滿足1個以上的標準）。研究1在研究治療結束后7天以及隨機分組后16周對所有患者進行評估。在2個治療組之間，平均治療持續時間相似（泊沙康唑和氟康唑治療組分別為80天和77天）。表11中顯示了研究1的結果。

第2項研究（研究2）是一項在因急性髓細胞性白血病或骨髓增生異常綜合症而接受細胞毒化療的中性粒細胞減少症患者中，比較泊沙康唑口服混懸液（200 mg，每日3次）、氟康唑混懸液（400 mg，每日1次）或伊曲康唑口服溶液（200 mg，每日2次）預防侵襲性真菌感染的隨機化、開放研究。與研究1相似，使用複合終點，包括經過確證/可疑的侵襲性真菌感染、死亡或使用全身抗真菌治療對預防有效性進行評估（患者可能滿足1個以上的標準）。研究2在治療期加7天和隨機分組后100天對患者進行評估。在2個治療組之間，平均治療持續時間相似（泊沙康唑和氟康唑或伊曲康唑治療組分別為29天和25天）。表12中顯示了研究2的結果。

總之，進行了2項預防性臨床研究。如表格中所示（表11和 12），臨床失效作為複合終點，包括突破性侵襲性真菌感染、死亡和使用全身抗真菌治療。在研究1（表11）中，泊沙康唑（33%）與氟康唑（37%）的臨床失敗率相似（泊沙康唑-對照藥物差異的95%置信區間-11.5% 至3.7%）。而在研究2（表12）中，接受泊沙康唑治療的患者的臨床失敗率（27%）低於接受氟康唑或伊曲康唑治療的患者（42%）（泊沙康唑-對照藥物差異的95%置信區間-22.9%至-7.8%）。

在研究1的2個治療組中，第16周的所有原因的死亡率相似[泊沙康唑58/301（19%）與氟康唑 59/299（20%）]；在研究2中，泊沙康唑治療組患者在第100天的所有原因的死亡率低於氟康唑/伊曲康唑治療組[泊沙康唑44/304（14%）與氟康唑/伊曲康唑 64/298（21%）]。2項研究證明，在接受泊沙康唑預防的患者中，麴黴菌導致的突破性感染發生率低於接受氟康唑或伊曲康唑治療的患者。

2、治療口咽念珠菌病（OPC）

研究3是一項在出現口咽念珠菌病的HIV感染患者中進行的隨機化、對照、評估者設盲研究。患者接受泊沙康唑或氟康唑口服混懸液治療（泊沙康唑和氟康唑的給藥方案如下所示：100 mg，每日2次，為期1天，之後為100 mg，每日1次，為期13天）。

在為期14天的治療后以及治療結束后第4周，對臨床和真菌學結果進行評估。至少接受1次研究藥物治療並且基線期口腔拭子念珠菌培養陽性的患者被納入分析（表13）。大多數受試者的基線期病原體為白色念珠菌。

在2個治療組中，第14天的臨床成功率（所有潰瘍和/或菌斑以及癥狀完全或部分緩解）和治療結束后4周的臨床複發率（初始治癒或改善後，體征或癥狀複發）相似（表13）。

在2個治療組中，真菌根除率（治療結束時，第14天的定量培養中不存在菌落形成單位）以及真菌複發率（治療結束后4周）也相似（參見 表13）。

在2個治療組中，真菌應答率也相似（泊沙康唑 68.0%，氟康唑 68.1%），其中成功標準為治療后定量培養中菌落形成單位數≤ 20（CFU/ml）。這個結果的臨床顯著性未知。

3、治療氟康唑或伊曲康唑難治性口咽念珠菌病

研究4是一項在出現氟康唑或伊曲康唑難治性口咽念珠菌病的HIV感染患者中進行的、關於泊沙康唑口服混懸液的非對照研究。如果經過標準療程，即氟康唑，≥每日100 mg，至少連續10天或伊曲康唑，每日 200 mg，至少連續10天後口咽念珠菌病未獲得改善或加重並且在泊沙康唑治療前14天以上未停止氟康唑或伊曲康唑治療，則認為口咽念珠菌病為難治性。在199名入選這項研究的受試者中，89名受試者滿足難治性感染的嚴格標準。

45名出現難治性口咽念珠菌病的受試者接受了泊沙康唑 400 mg，每日2次，為期3天治療，之後接受400 mg，每日1次，為期25天治療，並可選擇在為期3個月的維持期內繼續接受治療。經過劑量調整后，另有44名受試者接受了泊沙康唑400 mg，每日2次，為期28天治療。在為期4周的治療后，通過臨床成功（治癒或改善）率對泊沙康唑的有效性進行評估。臨床成功率為74.2%（66/89）。初始和修正給藥方案的臨床成功率相似（分別為73.3%和75.0%）。