伏立康唑片

品份：伏康唑，化稱（，）--（，-二氟苯基）--（-氟基--嘧啶）--（-，，-唑--基）--丁醇

化構式：

式：

分子量：349.31

白色至類白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。

50mg 片劑：圓形片劑，一面有“Pfizer ”字樣刻痕，另一面有“VOR50”字樣刻痕。

200mg 片劑：膠囊形片劑，一面有“Pfizer”字樣刻痕，另一面有“VOR200”字樣刻痕。

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌葯，其適應症如下：

治療侵襲性麴黴病。

治療對氟康唑耐葯的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。

治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。

本品應主要用於治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。

50mg 薄膜衣片；

200mg 薄膜衣片。

伏立康唑薄膜衣片應至少在飯前1 小時或者飯後1 小時后服用。

使用伏立康唑治療前或治療期間應監測血電解質，如存在低鉀血症、低鎂血症和低鈣血症等電解質紊亂應予以糾正（參見【注意事項】）。

本品另有規格為200mg 注射用無菌粉末和40mg/ml 干混懸劑。

成人用藥

無論是靜脈滴注或是口服給葯，首次給葯時第一天均應給予負荷劑量，以使其血葯濃度在給葯第一天即接近於穩態濃度。由於口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給葯途徑可以互換。

詳細劑量見下表

口 服

患者體重≥40kg 患者體重＜40kg

負荷劑量（第1個24小時）每12小時給葯1次，每次0.4g 每12小時給葯1次，每次0.2g

（適用於第1個24小時） （適用於第1個24小時）

維持劑量（開始用藥24小時后）每日給葯2次，每次0.2g 每日給葯2次，每次0.1g

靜脈滴注

負荷劑量（第1個24小時）每12小時給葯1次，每次6mg/kg（適用於第1個24小時）

維持劑量（開始用藥24小時后）每日給葯2次，每次4mg/kg

序貫療法

靜脈滴注和口服給葯尚可以進行序貫治療，此時口服給葯無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注給葯已經使伏立康唑血葯濃度達穩態。推薦劑量如下：

負荷劑量（第1個24小時）每12小時靜脈滴注1次，每次6mg/kg（適用於第1個24小時）

維持劑量（開始用藥24小時后）靜脈滴注 口服*

4mg/kg 0.2g

每12小時給葯1次 每12小時給葯1次

註：*口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg；體重[40kg的成年患者，每12小時1次，每次100mg。

[u]療程[/u] 療程視患者用藥后的臨床和微生物學反應而定。靜脈用藥的療程不宜超過6個月。

[u]劑量調整[/u] 在使用本品治療過程中，醫生應當嚴密監測其潛在的不良反應，並根據患者具體情況及時調整藥物方案，參見【不良反應】和【注意事項】。

口服給葯：如果患者治療反應欠佳，口服給葯的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體重小於40kg的患者劑量調整為每日2次，每次150mg。

如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給葯的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體重小於40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。

與苯妥英合用時，伏立康唑的口服維持劑量應從200mg 每日兩次，增加到400mg 每日兩次（體重小於40kg 的患者劑量應100mg 每日兩次，增加到200mg 每日兩次）。參見【注意事項】和【藥物相互作用】。

與依非韋倫合用時，伏立康唑的維持劑量應當增加到400 mg，每12 小時1 次，依非韋倫的劑量應當減少50 %，即減少到300 mg 每日1 次。停用伏立康唑治療的時候，依非韋倫應當恢復到其最初的劑量。參見【注意事項】和【藥物相互作用】。

老年人用藥

老年人應用本品時無需調整劑量。參見【葯代動力學】。

腎功能損害者用藥

腎功能損害對本品口服給葯的葯代動力學沒有影響。因此，輕度至重度腎功能損害的患者應用本品均無需調整劑量。參見【葯代動力學】。

伏立康唑可經血液透析清除，清除率為121ml/min。4 小時血液透析清除的藥量有限，不必因此調整劑量。

肝功能損害者用藥

急性肝損害者（谷丙轉氨酶ALT/GOT和穀草轉氨酶AST/GST增高）無需調整劑量，但應繼續監測肝功能以觀察是否進一步升高。

建議輕度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。

目前尚無重度肝硬化者（Child-Pugh C）應用本品的研究。

有報道本品與肝功能試驗異常增高和肝損害的體征（如黃疸）有關，因此嚴重肝功能減退的患者應用本品時必須權衡利弊。肝功能減退的患者應用本品時必須密切監測藥物毒性。參見【不良反應】。

兒童用藥

因為安全性和有效性數據尚不充分，不推薦2 歲以下兒童使用本品。（參見【不良反應】和【葯代動力學】）

2 歲到[12 歲的兒童中推薦的維持用藥方案如下：

靜脈* 口服**

負荷劑量 口服和靜脈用藥都不推薦用負荷劑量

維持治療 7mg/kg,每日2次 200mg，每日2次

*基於對82 例2 歲到[12 歲的免疫缺陷患者的群體葯代動力學分析結果。

**基於對47 例2 歲到[12 歲的免疫缺陷患者的群體葯代動力學分析結果。

尚未對肝功能或腎功能不全的2 歲到[12 歲的兒童患者應用本品進行研究。參見【不良反應】和【葯代動力學】。

對於兒童的這些推薦劑量是基於伏立康唑干混懸劑的研究結果。尚未在兒童中進行伏立康唑口服干混懸劑和片劑的生物等效性研究。考慮到兒童的胃腸通過時間較短，片劑在兒童的吸收可能與成人不同。因此推薦2～[12 歲的兒童使用伏立康唑干混懸劑。

青少年（12 到16 歲）

本品在青少年中的用藥劑量應同成人。

在治療性研究中，對伏立康唑在青少年中的葯代動力學特性研究很少。

靜脈製劑用法

在靜脈滴注前先將伏立康唑粉針劑溶解成10mg/ml，再稀釋至2-5mg/ml。伏立康唑粉針

劑不宜用於靜脈推注。

建議靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，稀釋后每瓶滴注時間須1至2小時以上。

靜脈製劑配製方法

溶解

伏立康唑粉針劑使用時先用19ml注射用水溶解，溶解后的濃度為10mg/ml。搖動藥瓶直至藥物粉末溶解。

稀釋

伏立康唑稀釋后的終濃度為2-5mg/ml。因此，溶解為10mg/ml的溶液應進一步稀釋。

根據患者體重，計算稀釋時10mg/ml伏立康唑的需要量

體重 10mg/ml伏立康唑的需要量

（kg） 3mg/kg劑量（瓶數） 4mg/kg劑量（瓶數） 5mg/kg劑量（瓶數）

30 9.0ml(1) 12ml(1) 18ml(1)

35 10.5ml(1) 14ml(1) 21ml(2)

40 12.0ml(1) 16ml(1) 24ml(2)

45 13.5ml(1) 18ml(1) 27ml(2)

50 15.0ml(1) 20ml(1) 30ml(2)

55 16.5ml(1) 22ml(2) 33ml(2)

60 18.0ml(1) 24ml(2) 36ml(2)

65 19.5ml(1) 26ml(2) 39ml(2)

70 21.0ml(2) 28ml(2) 42ml(3)

75 22.5ml(2) 30ml(2) 45ml(3)

80 24.0ml(2) 32ml(2) 48ml(3)

85 25.5ml(2) 34ml(2) 51ml(3)

90 27.0ml(2) 36ml(2) 54ml(3)

95 28.5ml(2) 38ml(2) 57ml(3)

100 30.0ml(2) 40ml(2) 60ml(3)

伏立康唑為單劑、未經壓縮的無菌凍乾粉劑。因此，從微生物學的角度，稀釋后必須立即使用。如果不立即滴注，除非是在無菌環境下稀釋，否則需保存在2℃到8℃的溫度下，保存時間不超過24小時。本產品僅供單次使用，未用完的溶液應當棄去。只有清澈的、無顆粒的溶液才能使用。

伏立康唑可以採用下列注射液稀釋

9mg/ml(0.9%)的氯化鈉注射液

復方乳酸鈉注射液

5%葡萄糖和復方乳酸鈉注射液

5%葡萄糖和0.45%氯化鈉注射液

5%葡萄糖注射液

含有20mEq氯化鉀的5%葡萄糖注射液

0.45%氯化鈉注射液

5%葡萄糖和0.9%氯化鈉注射液

伏立康唑與其他溶液的相容性尚不清楚。

配伍禁忌

伏立康唑禁止與其他藥物，包括腸道外營養劑（如Aminofusin 10% Plus）在同一靜脈通路中滴注。伏立康唑與Aminofusin 10% Plus物理不相容，二者在4℃儲存24小時后可產生不溶性微粒。

伏立康唑不宜與血製品或任何電解質補充劑同時滴注。

伏立康唑注射劑可與全胃腸外營養液不在同一靜脈通路中同時靜脈滴注。4.2%的碳酸氫鈉靜脈注射液與伏立康唑存在配伍禁忌，該稀釋劑的弱鹼性可使伏立康唑在室溫儲存24小時后輕微降解。雖然稀釋后的伏立康唑溶液推薦冷藏，但仍不推薦使用4.2%的碳酸氫鈉注射液作為稀釋劑。本品與其它濃度碳酸氫鈉溶液的相容性尚不清楚。

總體情況

在治療研究中最為常見的不良事件（所有原因）為視覺障礙(18.7%)、發熱(5.7%)、噁心(5.4%)、皮疹(5.3%)、嘔吐(4.4%)、寒戰(3.7%)、頭痛(3.0%)、肝功能檢查值升高(2.7%)、心動過速(2.4%)、幻覺(2.4%)。與治療有關的，導致停葯的最常見不良事件包括肝功能檢驗值增高、皮疹和視覺障礙。

在成人中進行的臨床研究

以下表格中的數據來源於1655 例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如：血液系統惡性腫瘤患者，HIV 患者，以及非中性粒細胞減少的患者。但不包括健康志願者、因同情而給予治療者和參加非治療研究的患者。這些患者中男性佔62％，平均年齡46 歲（11～90 歲，其中12～18 歲的患者51 例），白種人佔78％，黑種人佔10％。561 例患者伏立康唑的療程超過12 周，136 例療程超過6 個月。表2.總結了所有伏立康唑治療的研究人群，包括研307/602 和研究608，或研究305，發生率≥2％的不良事件，以及發生率[2%的受到關注的不良事件。

研究307/602 中，381 例急性侵襲性麴黴病患者分別給予伏立康唑（196 例）和兩性黴素B（185 例），之後繼以其他已市售的抗真菌藥物治療。伏立康唑組因不良事件停止給葯的發生率為21.4% (42/196 例患者)。研究608 中，403 例念珠菌血症患者分別接受伏立康唑（272 例）和二性黴素B 繼予氟康唑序貫治療（131 例），比較兩者療效。伏立康唑組272 例患者中因不良事件停止給葯的發生率為19.5%。研究305 評價了伏立康唑口服（200 例）和氟康唑（191例）口服治療食道念珠菌病的療效。研究305 中伏立康唑組因不良事件停止給葯的發生率為7% (14/200 例患者)。

這些研究中的實驗室檢查異常將在後面的臨床實驗室檢查中討論。

表1 治療中發生的不良事件

（所有治療研究中包括研究307/602～608 合併分析和研究305，伏立康唑組發生率≥2％的不良事件，以及發生率[2%的受到關注的不良事件，這些不良事件可能與藥物有關或與藥物關係不明）†：

†研究307/602：侵襲性麴黴病；研究608：念珠菌血症；研究 305：食道念珠菌病

*使用二性黴素B 后給予其它已上市的抗真菌治療

**參見【注意事項】

其他較為少見的不良事件

以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治療的患者（N＝1655）中的發生率[2%。這些不良事件包括無法排除與伏立康唑治療有相關性的事件，或者是提示醫生採取措施以減少患者風險的事件，但不包括表2 中已列出的不良事件，也未包括臨床研究中報告的所有不良事件。

全身反應：腹痛、腹部膨大、過敏反應、類過敏反應（參見【注意事項】）、腹水、虛弱、背痛、胸痛、蜂窩織炎、水腫、面部水腫、側腹痛、流感樣癥狀、移植物抗宿主反應、肉芽腫、感染、細菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失調、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、敗血症、胸骨下胸痛。

心血管系統：房性心律失常、房顫、完全性房室傳導阻滯、二聯率、心動過緩、束支傳導阻滯、心臟擴大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內膜炎、期外收縮、心搏停止、高血壓、低血壓、心肌梗死、結性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT 間期延長、室上性期外收縮、室上性心動過速、昏厥、血栓性靜脈炎、血管擴張、室性心律失常、室顫、室性心動過速（包括尖端扭轉型室速）。

消化系統：厭食、唇炎、膽囊炎、膽石症、便秘、腹瀉、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、口乾、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、黃疸、肝腫大、黑糞症、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。

內分泌：腎上腺皮質功能不全、尿崩症、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低。

血液和淋巴：粒細胞缺乏症、貧血（大細胞性貧血、巨幼細胞性貧血、小細胞性貧血、正細胞性貧血），再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時間延長、發紺、瀰漫性血管內凝血、瘀斑、嗜酸性細胞增多、血容量過多、白細胞減少、淋巴結病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血細胞減少、瘀點、紫癜、脾腫大、血小板減少、血栓性血小板減少性紫癜。

營養和代謝：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血症、高膽固醇血症、高血糖、高血鉀、高鎂血症、高鈉血症、高尿酸血症、低鈣血症、低血糖、低鎂血症、低鈉血症、低磷血症、外周性水腫、尿毒症。

肌肉骨骼：關節痛、關節炎、骨壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌病、骨軟化、骨質疏鬆。

神經系統：異夢、急性腦綜合征、激惹、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟失調、腦水腫、昏迷、精神錯亂、驚厥、譫妄、痴獃、人格解體、抑鬱、復視、頭暈、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發作性驚厥、格林－巴利綜合征、張力過高、感覺減退、失眠、顱內壓增高、性慾減退、神經痛、神經病變、眼球震顫、眼球旋動危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。

呼吸系統：咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸系統異常、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎、竇炎、聲音改變。

皮膚和附屬器：脫髮、血管性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性葯疹、癤病、單純皰疹、斑丘疹、黑變病、光敏性皮膚反應、搔癢症、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚乾燥、Stevens-Johnson 綜合征、出汗、中毒性表皮壞死松解、蕁麻疹。

特殊感覺：調節異常、瞼緣炎、色盲、結膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、眼出血、乾眼、聽覺減退、角膜炎、角膜結膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經萎縮、視神經炎、外耳炎、視神經乳頭水腫、視網膜出血、視網膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、味覺異常、葡萄膜炎、耳鳴、視野缺損。

泌尿生殖系統：無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經、排尿困難、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規則出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿瀦留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。

臨床實驗室檢查值

在所有治療研究中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉氨酶異常的總發生率為12.4%（206/1655）。肝功能檢查異常可能與較高的血葯濃度和/或劑量有關。絕大部分的患者按照原給藥方案繼續用藥，或者調整劑量繼續用藥（包括停葯）后均可緩解。

在應用伏立康唑的患者中，黃疸等嚴重的肝毒性很少發生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕見。發生上述不良事件者大多伴有其他嚴重的基礎疾病。

在使用伏立康唑治療初期及治療中均應檢查肝功能，如在治療中出現肝功能異常，則需嚴密監測，以防發生更重的肝損害。處理應包括肝功能實驗室評價（特別是肝功能化驗和膽紅素），如臨床癥狀體征與肝病的發展相一致，且可能與伏立康唑有關，則必須停葯。

曾觀察到重症患者應用本品時發生急性腎功能衰竭。本品經常會與具有腎毒性的藥物合用或用於伴有可能引起腎功能減退的疾病的患者。因此應用本品時需要監測腎功能，包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。

表2，表3 和表4 列出了三項隨機、對照、多中心研究中，出現低鉀血症的患者人數，以及有臨床意義的腎功能和肝功能異常的患者人數。在研究305 中，食管念珠菌病患者隨機接受口服伏立康唑或口服氟康唑的治療。在研究307/602 中，確診或擬診為侵襲性麴黴菌感染的患者，隨機接受伏立康唑或二性黴素B 治療。在研究608 中，念珠菌血症患者，隨機接受伏立康唑或二性黴素B/氟康唑序貫治療。

表2 方案305-食管念珠菌病患者

有臨床意義的實驗室檢查異常

註：*未考慮基線值

n：在治療中有臨床意義的實驗室檢查異常的病例數

N：治療中至少做過一次實驗室檢查的病例數

ULN：正常值上限

表3 方案307/602-侵襲性麴黴菌病的初始治療。

有臨床意義的實驗室檢查異常

註：*未考慮基線值

**先給予兩性黴素B 治療，之後以其它已批准的抗真菌葯序貫治療

n：在治療中有臨床意義的實驗室檢查異常的病例數

N：治療中至少做過一次實驗室檢查的病例數

ULN：正常值上限

LLN：正常值下限

表4 方案608-念珠菌血症的治療

有臨床意義的實驗室檢查異常

註：*未考慮基線值

n：在治療中有臨床意義的實驗室檢查異常的病例數

N：治療中至少做過一次實驗室檢查的病例數

ULN：正常值上限

LLN：正常值下限

下表5 中，因為大多數研究是開放性的，故列出了所有可能有因果關係的不良事件，並按器官系統和發生頻率分類(很常見：≥1/10, 常見：≥1/100 但[1/10, 少見：≥1/1000 但[1/100，罕見：≥1/10000 但[1/1000，非常罕見：[1/10000)。在各發生頻率組，不良事件類型按其性質嚴重度降序排列。最常報告的不良事件是視覺障礙，發熱，皮疹，嘔吐，噁心，腹瀉，頭痛，

周圍性水腫和腹痛。不良事件的嚴重程度一般為輕到中度。按年齡、種族和性別對安全性數據進行分析，未見有臨床意義的差別。

表5 用伏立康唑的患者中報告的不良反應

視覺障礙

和伏立康唑有關的視覺障礙在臨床研究中很常見。在這些臨床研究中，包括短期和長期治療中，約30%的受試者出現視覺改變/增強，視力模糊，色覺改變或畏光。視覺障礙呈一過性，可以完全恢復。大多數在60 分鐘內自行緩解，未見有臨床意義的長期視覺反應。有證據表明伏立康唑重複給葯后這種情況減輕。視覺障礙一般為輕度，導致停葯的情況罕見，沒有長期後遺症。視覺障礙可能與血葯濃度較高和/或劑量較大有關。

有報道應用本品時可發生長期的視覺不良事件，包括視神經炎和視乳頭水腫。

雖然作用部位很可能是在視網膜，但作用機制不明。在健康志願者中進行的一項研究中，探討了伏立康唑對視網膜功能的影響，伏立康唑引起了視網膜電流圖(ERG)波幅的降低。ERG測量的是視網膜內的電流。ERG 的變化在治療的29 天的治療期內沒有進展，停用伏立康唑后可以完全恢復。

皮膚反應

臨床研究中，伏立康唑治療的患者中皮膚反應比較常見。但這些患者患有嚴重的基礎疾病，合併使用了多種伴隨藥物。大多數皮疹為輕到中度。伏立康唑治療期間患者出現嚴重皮膚反應的情況罕見，這些嚴重反應包括Stevens-Johnson 綜合征，中毒性表皮壞死松解和多形性紅斑。

如果患者出現皮疹，應當密切觀察，如果病損進展，則要停用伏立康唑。已有光敏反應的報告，特別是在長期治療期間。

此外，伏立康唑還和皮膚光敏反應有關，應用伏立康唑時應避免長期、強烈的陽光直射。

接受伏立康唑長期治療並出現光敏反應的患者，已有發生皮膚鱗狀細胞癌和黑色素瘤的報道。

如果患者發生與鱗狀細胞癌和黑色素瘤表現一致的皮膚損害，應該停用伏立康唑。

肝功能

伏立康唑臨床研究項目中，接受伏立康唑治療的受試者出現有臨床意義的轉氨酶異常的總發生率為13.4% (200/1493)。肝功能檢查異常可能與血葯濃度較高和/或劑量較高有關。大多數肝功能異常在治療中不需調整劑量即可恢復，或者在調整劑量后恢復，有的停葯后恢復。

在有其他嚴重基礎疾病的患者中，用伏立康唑后偶有嚴重肝毒性反應的情況，包括黃疸，罕見情況下的肝炎和導致死亡的肝衰竭 (參見【注意事項】)。

兒童用藥

在245 例2 歲到[12 歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在葯代動力學實驗(87 例兒童患者)和同情性用藥項目(158 例兒童患者)中應用了伏立康唑。這245 例患兒中的不良事件特點與成年人中的情況相似。22 例年齡不足2 歲的患者在同情性用藥項目中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良事件(不能排除與伏立康唑有關)：光敏反應(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，血膽紅素升高(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和視乳頭水腫(1)。上市后報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。

在中國成年人中進行的臨床研究

在一項開放的、前瞻性、無對照、多中心研究中，評價了確診或臨床診斷嚴重侵襲性真菌感染的中國患者應用伏立康唑治療的安全性。共計77名確診或臨床診斷嚴重侵襲性真菌感染的中國患者入選研究，並接受伏立康唑治療。共有62名 (80.5%)受試者報告了182個治療中出現的全因不良事件（AE），其中90個AE被認為與治療相關。治療中出現的全因AE中最常見的為低鉀血症(13.0%；5.2%與治療相關)和視覺障礙 (13.0%；所有均與治療相關)。大部分AE被認為屬輕度或中度。18 (23.4%)名受試者報告的不良事件被認為是重度。 14 (18.2%)名受試者在研究期間發生了1個或多個嚴重不良事件（SAE），但均被認為與治療無關。另外5 (6.5%)名受試者在治療結束后發生了1個或多個SAE；其中僅有1個SAE被認為與治療相關。7 (9.1%)名受試者在研究期間死亡，另有7 (9.1%)名受試者在永久中止治療或研究結束后（但在報告期內）死亡。實驗室檢查異常和生命體征改變總體並不顯著。

上市后的經驗

伏立康唑上市使用后，出現如下不良反應。由於該不良反應是從樣本量不確定人群的自發報告中得出的，因此不能可靠地估計它們出現的頻率或建立與藥物暴露的因果關係。

骨骼不良反應：在長期接受伏立康唑治療后，有出現氟中毒和骨膜炎的報道（參見【注意事項】）。

本品禁用於對其活性成份或對賦形劑過敏者。伏立康唑與其它唑類抗真菌葯間的交叉過敏情況目前尚無資料。對其它唑類藥物過敏者，應慎用伏立康唑。

本品禁止與CYP3A4 底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因為本品可使上述藥物的血濃度增高，從而導致QTc 間期延長，並且偶見尖端扭轉性室性心動過速（參見【藥物相互作用】）。

因為伏立康唑可顯著增加西羅莫司的血葯濃度，故禁止合用這兩種藥物（參見【藥物相互作用】）。

因利福平，卡馬西平和長效巴比妥可能會顯著降低本品的血濃度，故本品禁止與這些藥物合用。（參見【藥物相互作用】）。

本品禁止與高劑量的利托那韋（每次400mg，每日兩次以上）合用。健康受試者同時應用此劑量的利托那韋與伏立康唑，伏立康唑的血葯濃度顯著降低。除非臨床必需且利大於弊，否則伏立康唑與低劑量利托那韋（每12 小時給葯1 次，每次100mg）應避免合用。

本品禁止與利福布汀合用。二者同時應用時，本品血濃度顯著降低，利福布汀的血濃度則顯著增高（參見【藥物相互作用】和【注意事項】）

本品禁與麥角生物鹼類藥物（麥角胺，二氫麥角胺）合用。麥角生物鹼類為CYP3A4 的底物，二者合用后麥角類藥物的血葯濃度可能會增高而導致麥角中毒（參見【藥物相互作用】）。

伏立康唑禁止與聖約翰草合用（參見【藥物相互作用】）。

警告

[u]過敏反應[/u]：已知對其他唑類藥物過敏者慎用本品(參見【不良反應】)。

[u]心血管系統[/u]：包括伏立康唑在內的一些唑類藥物與QT 間期延長有關。已有報道極少數使用本品的患者發生了心律失常（包括室性心律失常，如尖端扭轉型室性心動過速）、心臟驟停和猝死。這些患者通常伴有嚴重的基礎疾病，並伴有多種危險因素，例如曾經接受過的化療具有心臟毒性、心肌病、低鉀血症或同時使用其他可能會誘發尖端扭轉型室性心動過速的藥物。因此在伴有心律失常危險因素的患者中需慎用伏立康唑，例如：

·先天性或獲得性QT 間期延長

·心肌病，特別是存在心力衰竭者

·竇性心動過緩

·有癥狀的心律失常

·同時使用已知能延長QT 間期的藥物。在使用伏立康唑治療前或治療期間應當監測血電解質，如存在低鉀血症、低鎂血症和低鈣血症等電解質紊亂則應糾正（參見【用法用量】）。

一項研究表明：單次給予健康志願者相當於4 倍常規劑量的伏立康唑，未發現有受試者Q-T 間期超過500 毫秒這一潛在臨床相關的閾值（參見【藥理毒理】）。

[u]肝毒性[/u]：在臨床研究中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應並不常見（包括肝炎，膽汁瘀積和致死性的暴發性肝衰竭）。肝毒性反應的病例主要發生在伴有嚴重基礎疾病（主要為惡性血液病）的患者中。一過性肝臟反應，包括肝炎和黃疸，可以發生在無其他確定危險因素的患者中。通常停葯后肝功能異常即能恢復。

[u]監測肝功能[/u]：患者在伏立康唑治療初以及在治療中發生肝功能異常時均必須常規監測肝功能，以防發生更嚴重的肝臟損害。監測應包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能化驗和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發展相一致，應該考慮停葯。在兒童和成年人中均需進行肝功能監測。

[u]視覺障礙[/u]：療程超過28 天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續治療超過28天，需監測視覺功能，包括視敏度、視力範圍以及色覺。（參見【注意事項】和【不良反應】。

[u]腎臟的不良事件[/u]：有報道重症患者應用本品時可能發生急性腎衰竭。接受伏立康唑治療的患者有可能也同時合用具有腎毒性的藥物或合併造成腎功能減退的其它疾病。（參見【不良反應】)。

[u]監測腎功能[/u]：應用本品時需要監測腎功能，其中包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。

[u]監測胰腺功能[/u]：具有急性胰腺炎高危因素（如最近接受過化療，造血幹細胞移植）的患者尤其是兒童在接受威凡治療期間應密切監測胰腺功能。臨床可以考慮監測血清澱粉酶或脂肪酶。

[u]皮膚不良事件[/u]：在治療中罕有發生剝落性的皮膚反應者，如Stevens-Johnson 綜合症。如果患者出現皮疹需嚴密觀察，若皮損加重，則必須停葯。另外本品可導致光過敏皮膚反應，特別是在長期治療時。建議告知患者在應用本品治療時應避免陽光照射。

此外，伏立康唑與光毒性和假性卟啉症有關。建議患者在伏立康唑治療期間避免強烈或長時間的日光直射，並且適當使用防護服和防晒霜等措施。在存在光毒性和其他危險因素（包括免疫抑制）的患者中，已有伏立康唑長期治療患者發生皮膚鱗狀細胞癌的報道。因此醫生應該考慮是否有必要限制伏立康唑的暴露量（見【用法用量】和【臨床試驗】（療程））。如果患者發生與鱗狀細胞癌表現一致的皮膚損害，應該考慮停用伏立康唑。

[u]兒科用藥[/u]：本品在2 歲以下兒童中的安全性和有效性尚未建立（參見【不良反應】和【葯代動力學】）。伏立康唑適用於年齡≥2 歲的兒童患者。兒童和成年人均需監測肝功能。吸收不良和體重特別低的2 歲到[12 歲兒童患者中，口服生物利用度有限。這種情況下，建議靜脈應用伏立康唑。

[u]苯妥英（CYP2C9 底物和強CYP450 誘導劑）[/u]：本品應盡量避免與苯妥英合用，權衡利弊后必須同時應用時，建議密切監測苯妥英的濃度（參見【藥物相互作用】）。

[u]美沙酮(CYP3A4 底物)[/u]：當與伏立康唑合用時，需要密切監測美沙酮的不良事件和毒性，包括QTc 間期延長，因為與伏立康唑合用時，美沙酮的血葯濃度會升高。可能需要降低美沙酮劑量（參見【藥物相互作用】）。

[u]短效阿片類藥物（CYP3A4 的底物）[/u]：與伏立康唑合用時，應考慮減少阿芬太尼，芬太尼和其它與其結構類似並經CYP3A4 代謝的短效阿片類藥物（如舒芬太尼）的劑量。（參見【藥物相互作用】）。當阿芬太尼與伏立康唑合用時，其半衰期延長4 倍，一項獨立研究顯示，與伏立康唑合用可使芬太尼的平均AUC 0-∞升高，因此有必要密切監測阿片類藥物相關的不良事件（包括延長其呼吸監護期）。

[u]長效阿片類藥物（CYP3A4 底物）[/u]：與伏立康唑合用時，應考慮降低羥考酮和其他通過CYP3A4 代謝的長效阿片類藥物（如氫可酮）的劑量，並密切監測阿片類藥物相關的不良事件（參見【藥物相互作用】）。

[u]氟康唑（CYP2C9, CYP2C19 和CYP3A4 抑製劑）[/u]：健康人群口服伏立康唑與口服氟康唑合用時，伏立康唑的Cmax 和AUCτ 顯著增加。降低伏立康唑和氟康唑劑量或給葯頻率以消除該影響的方法尚未建立。在使用氟康唑後續貫使用伏立康唑時，建議監測伏立康唑相關的不良事件（參見【藥物相互作用】）。

[u]利托那韋[/u]（強CYP450 誘導劑；CYP3A4 抑製劑和底物）伏立康唑應當避免與低劑量利托那韋(100mg 每日2 次)合用，除非利益/風險評估證明應該使用伏立康唑。(參見【藥物相互作用】，與高劑量合用參見【禁忌】)。

[u]依非韋倫[/u]（CYP450 誘導劑；CYP3A4 抑製劑和底物）：伏立康唑與依非韋倫合用時，伏立康唑的劑量應當增加到400 mg 每12 小時1 次，依非韋倫的劑量應當減少到300 mg 每24小時1 次（參見【用法用量】和【藥物相互作用】）。

[u]依維莫司[/u]（CYP3A4 底物，P-gp 底物）：不推薦伏立康唑聯合使用依維莫司，伏立康唑可能會顯著增加依維莫司的藥物濃度，目前由於數據不足，尚無針對聯合使用情況下的劑量推薦（參見【藥物相互作用】）。

[u]孕婦[/u]：伏立康唑應用於孕婦時可導致胎兒損害。除非獲益明顯超過對胎兒的潛在危險，否則不應在孕期使用。尚未在孕婦中進行充分的對照研究。

如果孕期使用本品，或者患者在使用本品期間懷孕，應對患者告知對胎兒的潛在危害。

[u]動物研究數據[/u]

生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2 計算，相當於0.3 倍的推薦維持劑量)的劑量下，伏立康唑對大鼠有致畸作用（齶裂、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6 倍維持劑量）的劑量下，伏立康唑對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數肋骨的骨化減弱、胸骨節異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg 劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產，導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兒體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。

[u]半乳糖不耐受[/u]：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。

[u]骨骼不良事件[/u]：在長期接受伏立康唑治療后，有出現氟中毒和骨膜炎的報道。如果患者出現與氟中毒或骨膜炎表現一致的骨骼疼痛和影像學表現，應停用伏立康唑（參見【不良反應】）。

[u]實驗室檢查[/u]：使用伏立康唑前應糾正電解質紊亂，包括低鉀血症、低鎂血症和低鈣血症。用藥期間需要監測患者的腎功能（主要為血肌酐）和肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。

[u]肝功能損害的患者[/u]：

建議輕度到中度肝硬化者（Child-Pugh A 和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。

目前尚無伏立康唑應用於重度肝硬化者（Child-Pugh C）的研究。有報道伏立康唑與肝功能檢查異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關。因此嚴重肝功能不全的患者應用本品時必須權衡利弊，並密切監測藥物的毒性反應。

[u]腎功能損害的患者[/u]：中度到嚴重腎功能損害（肌酐清除率[50ml/min）的患者應用本品時，可能發生賦形劑SBECD 蓄積。除非應用靜脈製劑的利大於弊，否則應選用口服給葯。腎功能障礙者靜脈給葯時必須密切監測血肌酐水平，如有升高應考慮改為口服給葯。

伏立康唑可經血液透析清除，清除率為121ml/min。4 小時的血液透析僅能清除少許藥物，無需調整劑量。

[u]對駕駛和操作機器能力的影響[/u]：本品對駕駛和操作機器的能力有一定影響。本品可能會引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視力模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光。患者出現上述癥狀時必須避免從事有危險的工作，例如駕駛或操作機器。

孕婦

目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。

動物實驗顯示本品有生殖毒性（參見臨床前安全性資料），但對人體的潛在危險性尚未確定。

伏立康唑不宜用於孕婦，除非對母親的益處顯著大於對胎兒的潛在毒性。

育齡期婦女

育齡期婦女應用伏立康唑期間需採取有效的避孕措施。

哺乳期婦女

尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大於弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。

在245 例2 歲到[12 歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在葯代動力學研究(87 例兒童患者)和同情性使用項目(158 例兒童患者)中應用了伏立康唑。這245 例患兒中的不良事件特徵與成年人中的情況相似。22 例年齡不足2 歲的患者在同情性使用項目中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良事件(不能排除與伏立康唑有關)：光敏反應(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，血膽紅素升高(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和視乳頭水腫(1)。上市后報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。

在多劑量給葯的治療研究中，≥65 歲的患者佔9.2％，≥75 歲的患者佔1.8％。在一項健康志願者中進行的研究顯示，老年男性的總暴露量（AUC）和血葯峰濃度（Cmax）較年輕男性為高。對10 項伏立康唑治療研究中552 例患者的葯代動力學資料進行分析，結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血葯濃度較年輕患者大約高80％～90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。

除非特殊說明，藥物相互作用的研究在健康男性志願者中進行。採用多劑量的給藥方法，每次口服200mg，每日二次，直到達到穩態濃度。這些研究結果對於其他人群和其他給葯途徑亦有參考意義。

本章節闡述了其他藥物對於伏立康唑的影響，伏立康唑對其他藥物的影響以及兩葯間的相互作用。相互作用的第1 和第2 部分按下列順序闡述：禁止合用；合用時需要調整劑量並進行密切的臨床和/或生物學監測；最後是無明顯葯代動力學相互作用，但可能在臨床治療中受到關注。

其他藥物對伏立康唑的影響

伏立康唑通過細胞色素 P450 同工酶代謝，包括CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4。這些同工酶的抑製劑或誘導劑可以分別增高或降低伏立康唑的血葯濃度。

利福平（CYP450 誘導劑）：與利福平（每日一次，每次600mg）合用，伏立康唑的Cmax （血葯峰濃度）和AUCτ（給葯間期的葯時曲線下面積）分別降低93％和96％。因此禁止本品與利福平合用(參見【禁忌】)。

利托那韋(強效的CYP450 誘導劑；CYP3A4 抑製劑和底物)：兩個研究中分別研究了健康志願者同時口服伏立康唑（每日2 次，每次200mg）和高劑量利托那韋（400mg）或低劑量利托那韋（100mg）的藥物相互作用。利托那韋（400mg 每日2 次）使口服伏立康唑的穩態Cmax與AUCt 分別平均降低66％和82％，而低劑量利托那韋（100mg 每日2 次）使口服伏立康唑的穩態Cmax 與AUCτ 分別平均降低24％和39％。雖然在低劑量利托那韋的研究中，利托那韋的穩態Cmax 和AUCτ 略有降低，分別降低25%和13%；但在高劑量研究中，伏立康唑對利托那韋的平均Cmax 和AUCτ 沒有顯著影響。利托那韋的兩個相互作用研究中分別各有1 例受試者，伏立康唑的血葯濃度離群升高。禁止伏立康唑與高劑量利托那韋（每日2 次，每次400mg或更高劑量）同時使用。伏立康唑應當避免與低劑量利托那韋(100mg 每日2 次)合用，除非利益/風險評估證明應該使用伏立康唑。(參見【禁忌】和【注意事項】)

卡馬西平和苯巴比妥（潛在的CYP450 誘導劑）：儘管未經研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會顯著降低伏立康唑的血葯濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用(參見【禁忌】)。

西米替丁（非特異性的CYP450 抑製劑，並可增高胃酸的PH 值）：與西米替丁（每日2 次，每次400mg）合用時，伏立康唑的Cmax 和AUCτ分別增高18％和23％。兩者合用無需調整本品劑量。

雷尼替丁（增高胃酸PH 值）：雷尼替丁（每日二次，每次150mg）對伏立康唑的Cmax 和AUCτ無顯著影響。

大環內酯類抗生素：紅黴素（CYP3A4 抑製劑，每日二次，每次1g）和阿奇黴素（每日一次，每次500mg）對伏立康唑的Cmax 和AUCτ無顯著影響。

聖約翰草（St John’s Wort ，CYP450 誘導劑；P-gp 誘導劑）：在健康志願者的臨床研究中，聖約翰草表現出短期的初始抑制效應，繼而誘導伏立康唑代謝。聖約翰草（300mg，每日3 次）治療15 天后，使用單劑伏立康唑400mg 后的血漿暴露降低40%～60%（參見【注意事項】和【禁忌】）。

伏立康唑對其他藥物的影響

伏立康唑抑制細胞色素 P450 同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4。因此本品可能會使那些通過CYP45O 同工酶代謝的藥物血濃度增高。

正在使用能使QT 間期延長的其他藥物者需慎用伏立康唑。與伏立康唑合用時，通過CYP3A4 同功酶代謝的藥物（如部分抗組胺葯、奎尼丁、西沙比利、派迷清）血葯濃度可能會增高，因此禁止這兩種藥物聯合應用。參見【禁忌】。

特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁（CYP3A4 底物）：儘管未經研究，伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特或奎尼丁合用。因為本品可使上述藥物的血葯濃度增高，從而導致Q-T 間期延長，並偶可引起尖端扭轉性室性心動過速(參見【禁忌】)。

西羅莫司(CYP3A4 底物)：與伏立康唑合用時西羅莫司(單劑2g)的Cmax 和AUCτ分別增高556 ％和1014 ％。因此禁止這兩種藥物合用(參見【禁忌】)。

麥角生物鹼（CYP3A4 底物）：雖然未經研究，麥角生物鹼（麥角胺和二氫麥角胺）與伏立康唑合用時血葯濃度可能增高，從而發生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物鹼合用(參見【禁忌】)。

依維莫司（CYP3A4 底物，P-gp 底物）：不推薦伏立康唑聯合使用依維莫司，伏立康唑可能會顯著增加依維莫司的藥物濃度（參見【注意事項】）。

環孢素（CYP3A4 底物）：在病情穩定的腎移植患者中，伏立康唑可使環孢素的Cmax 和AUCτ至少分別增高13％和70％。當已經接受環孢素治療的患者開始應用本品時，建議其環孢素的劑量減半，並嚴密監測環孢素的血葯濃度。環孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴密監測環孢素的濃度，如有需要可增大環孢素的劑量。

他克莫司(CYP3A4 底物)：與伏立康唑合用時他克莫司（單劑0.1mg/kg）的Cmax 和AUCt 分別增高117 ％和221％。當已經接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時，建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3 ，並嚴密監測血葯濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴密監測他克莫司的濃度，如有需要可增大他克莫司劑量。

美沙酮(CYP3A4 底物)：當接受美沙酮維持劑量（32～100mg 每日一次）的患者合用口服的伏立康唑（400mg 一日兩次 1 天，然後200mg 一日兩次 4 天）時，有活性的R-美沙酮的Cmax和AUC分別增加31%和47%，而S－對映異構體的Cmax 和AUC分別增加65%和103%。

合用美沙酮時，伏立康唑的血葯濃度與不用美沙酮時健康志願者的血藥水平（歷史性資料）相仿。當兩葯合用時建議密切監測美沙酮的不良事件和毒性，包括QT 間期延長。必要時，減低美沙酮劑量。

短效阿片類藥物（CYP3A4 的底物）：用藥后達到穩態的口服伏立康唑可以使單劑阿芬太尼的AUCτ 增加6 倍。與伏立康唑合用時，應考慮減少阿芬太尼和其它與其結構類似並經CYP3A4 代謝的短效阿片類藥物（如芬太尼和舒芬太尼）的劑量（參見【注意事項】）。

芬太尼（CYP3A4 底物）：在一項獨立研究中，伏立康唑(第1 天每12 小時400 mg,第2天每12 小時200mg)與單劑靜脈芬太尼(5 μg/kg)合用后，芬太尼的平均AUC 0-∞升高了1.34倍（範圍 1.12～1.60 倍）。當伏立康唑與芬太尼合用時，建議密切頻繁地監測患者呼吸抑制和其他芬太尼相關的不良事件，必要時應降低芬太尼的劑量。

長效阿片類藥物（CYP3A4 底物）：在一項獨立研究中，多劑口服伏立康唑(第1 天每12 小時400 mg,第2～4 天每12 小時200mg 給葯5 次)與單劑口服10mg 羥考酮（第3 天給葯）合用時，羥考酮的平均Cmax 和AUC 0-∞分別升高了1.7 倍（範圍 1.4～2.2 倍）和3.6 倍（範圍 2.7～5.6 倍），平均清除半衰期升高了2.0 倍（範圍 1.4～2.5 倍）。與伏立康唑合用時，可能需要降低羥考酮和其他通過CYP3A4 代謝的長效阿片類藥物（如氫可酮）的劑量，以避免阿片類藥物相關的不良事件，並建議密切頻繁地監測羥考酮和其他通過CYP3A4 代謝的長效阿片類藥物相關的不良事件。

口服抗凝劑：

華法令(CYP2C9 底物)：伏立康唑(每日2 次，每次300mg) 與華法令（單劑30mg）合用，凝血酶原時間最多可延長93％。因此當二者合用時，建議嚴密監測凝血酶原時間。

其他口服抗凝劑，如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素（CYP2C9 和CYP3A4 底物）：雖然未經研究，香豆素類與伏立康唑合用時香豆素血濃度可能增高，從而延長凝血酶原時間。如果患者同時應用伏立康唑和香豆素製劑，需要密切監測凝血酶原時間，並據此調整抗凝劑的劑量。

磺脲類 (CYP2C9 的底物)：雖然未進行研究，同時應用時伏立康唑可能增高磺脲類藥物的血葯濃度（如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲），從而引起低血糖症。因此兩者合用時建議密切監測血糖。

他汀類(CYP3A4 的底物)：雖然未經臨床研究，體外試驗（人肝微粒體）已證明伏立康唑對洛伐他汀的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會使通過CYP3A4 代謝的他汀類藥物血葯濃度增高。他汀類藥物的血葯濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時他汀類的劑量應予調整。

苯二氮卓類（CYP3A4 底物）：儘管未經臨床研究，伏立康唑在體外（肝微粒體）已顯示了對咪達唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經CYP3A4 代謝的苯二氮卓類藥物（咪噠唑侖和三唑侖）血葯濃度增高，鎮靜作用時間延長。建議兩葯合用時調整苯二氮卓類藥物的劑量。

長春花生物鹼（CYP3A4 底物）：雖然未經研究，與伏立康唑合用，長春花生物鹼（長春新鹼和長春花鹼）的血葯濃度仍有增高可能，從而產生神經毒性。

強的松（CYP3A4 底物）：與伏立康唑合用時強的松（單劑60mg）的Cmax 和AUCτ分別增高11% 和34%。兩者合用時均無需調整劑量。

地高辛（P-糖蛋白介導轉運）：伏立康唑對地高辛（每日1 次，每次0.25mg）的Cmax 和AUCτ無顯著影響。

麥考酚酸（UDP-葡萄糖醛醯基轉移酶底物）：伏立康唑對麥考酚酸（1g 單劑）的Cmax 和AUCτ無顯著影響。

非甾體類抗炎葯（CYP2C9 底物）：與伏立康唑合用時，布洛芬（單劑400mg）的Cmax 和AUC 分別增高20%和100%。雙氯芬酸(單劑50mg)的Cmax 和AUC 分別增高114%和78%。當合用時，建議密切監測非甾體類抗炎葯相關的不良事件和毒性。必要時可能需要調整非甾體類抗炎葯的劑量。

阿芬太尼（CYP3A4 底物）：口服多劑伏立康唑（第一天，每12h 一次，每次400mg，第二天每12h 一次，每次200mg）和單劑20ug/kg 阿芬太尼，同時使用納洛酮，相比單獨使用阿芬太尼，阿芬太尼平均AUC0-∞升高了6 倍，阿芬太尼的平均消除半衰期延長了4 倍。在合用伏立康唑和阿芬太尼期間，還發現阿芬太尼引起的延遲性和持續性噁心、嘔吐的發生率升高。當任何阿片類藥物與伏立康唑合用時，有必要降低阿芬太尼或其它通過CYP3A4 代謝（如：舒芬太尼）的阿片類藥物劑量，並持續密切監測呼吸和其它阿片類藥物引起的相關不良事件（參見【注意事項】）。

鈣離子通道阻滯劑（CYP3A4 底物）：儘管未經臨床研究，體外試驗（人肝微粒體）已顯示伏立康唑對非洛地平的代謝有抑制作用。因此，合用時伏立康唑可能會使經CYP3A4 代謝的鈣離子通道阻滯劑血葯濃度增高。建議二者合用時密切監測不良事件及鈣離子通道阻滯劑的毒性反應，並且可能需要對鈣離子通道阻滯劑的劑量進行調整（參見【注意事項】）。

兩葯相互作用：

苯妥英（CYP2C9 底物和CYP450 的強誘導劑）：應盡量避免同時應用苯妥英和伏立康唑，除非經權衡后利大於弊。

苯妥英每日1 次，每次300mg，可使伏立康唑的Cmax 和AUCτ分別降低49%和69%；伏立康唑每日2 次，每次400mg （參見【用法用量】）可使苯妥英（每日1 次，每次300mg）的Cmax 和AUCτ分別增高67%和81%。因此兩者合用時，建議密切監測苯妥英的血濃度。

與苯妥英合用時，需要適當調整伏立康唑的維持劑量。如為口服給葯，伏立康唑的劑量從每日2 次，每次200mg，調整為每日2 次，每次400mg；如患者體重小於40kg，則劑量從每日2 次，每次100mg 增高至每日2 次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量調整為每日2 次，每次5mg/kg。參見【用法用量】。

利福布汀（強CYP450 誘導劑）：健康受試者同時應用利福布汀（每日1 次，每次300mg）與伏立康唑（每日2 次，每次200mg）,伏立康唑的Cmax 與AUCτ 平均分別降低67％（90％可信限：58%，73%）與79％（90％可信限：71％，84％）。利福布汀劑量不變，增加伏立康唑劑量至每日2 次，每次400mg，伏立康唑的穩態Cmax 與AUCτ 平均較單用者（每日2 次，每

次200mg）增高2 倍。利福布汀劑量增為每日2 次，每次300mg, 伏立康唑劑量亦增至每日2次，每次400mg，利福布汀Cmax 與AUCτ 平均分別增高3 倍（90％可信限：2.2，4.0）與4 倍（90％可信限：3.5，5.4）。因此，禁止同時應用利福布丁與伏立康唑。

奧美拉唑（CYP2C19 抑製劑，CYP2C19 和CYP3A4 底物）：與奧美拉唑（每日單劑40mg）同時應用時，伏立康唑的Cmax 和AUCτ 分別增高15%和41%。無需調整伏立康唑的劑量。

與伏立康唑合用時奧美拉唑的Cmax 和AUCτ 分別增高116%和280%。因此當正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時，建議將奧美拉唑的劑量減半。

伏立康唑對於其他作為CYP2C19 底物的質子泵抑製劑類藥物的代謝也有抑制作用。

口服避孕藥：健康婦女同時使用伏立康唑和口服避孕藥（1mg 炔諾酮和 0.035mg 乙炔基雌二醇，每日一次）可導致乙炔基雌二醇的Cmax 和AUC升高（分別升高36%和61％）及炔諾酮Cmax 和AUCτ 升高（分別升高15%和53％），伏立康唑的Cmax 和AUCτ 分別升高14%和46％。預期在不服避孕藥的一周伏立康唑將回復至標準水平。在與伏立康唑發生相互作用的過程中，由於炔諾酮和乙炔基雌二醇保持相似比例，它們的避孕活性可能不會受影響。儘管在臨床相互作用研究中，激素相關的不良事件發生率未見升高，較高的雌激素和孕激素水平可能會引起明顯噁心和月經紊亂。1mg 炔諾酮和 0.035mg 乙炔基雌二醇以外劑量的口服避孕藥尚無臨床研究資料。

氟康唑（CYP2C9, CYP2C19 和CYP3A4 抑製劑）：8 例健康男性受試者合用口服伏立康唑(第1 天每12 小時400 mg,此後每12 小時200mg 給葯2.5 天)與口服氟康唑(第1 天400 mg,此後每24 小時200mg 給葯4 天)后，伏立康唑的Cmax 和AUCτ 分別平均增加57%(90% CI: 20%, 107%)和9% (90% CI: 40%, 128%)。降低伏立康唑和氟康唑劑量或給葯頻率以消除該影響的方法尚

未建立。在使用氟康唑後續貫使用伏立康唑時，建議監測伏立康唑相關的不良事件。

抗逆轉錄病毒藥物：

茚地那韋（CYP3A4 底物和抑製劑）：同時應用茚地那韋(每日3 次，每次800mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血葯谷濃度)和AUCτ 以及茚地那韋的Cmax 和AUCτ 均未受到顯著影響。

其他HIV 蛋白酶抑製劑（CYP3A4 抑製劑）：體外研究提示伏立康唑對HIV 蛋白酶抑製劑（如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋）的代謝有抑制作用，同時蛋白酶抑製劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過體外研究的結果無法預測兩者合用后在人體內的情況。因此同時應用這兩種藥物時須監測藥物的療效和/或毒性。

依非韋倫 [一種非核苷逆轉錄酶的抑製劑（CYP450 誘導劑；CYP3A4 抑製劑和底物)]：禁止本品在標準劑量下與標準劑量的依法韋倫同時應用。在健康志願者中，依非韋倫（400mg口服一天一次）穩態時，使伏立康唑穩態Cmax 和AUC 分別平均降低61% 和77%。同一研究中，伏立康唑穩態時，使健康志願者中依非韋倫的穩態Cmax 和AUC 分別平均增加38%和44%。

在一項單獨的在健康受試者進行的研究中，合用伏立康唑300mg BID 和低劑量依非韋倫（300mg 每日1 次）未能得到足夠的伏立康唑暴露量。

健康受試者中伏立康唑400 mg 每日2 次與依非韋倫300 mg 口服每日1 次合用后，與伏立康唑200 mg 每日2 次單用相比，伏立康唑的AUC 降低7 %，Cmax 升高23 %。與依非韋倫600 mg 每日1 次單用相比，伏立康唑400 mg 每日2 次與其合用后依非韋倫的AUC 升高17 %，Cmax 相等。這些差異沒有臨床意義。

伏立康唑與依非韋倫合用時，伏立康唑的維持劑量應當增加到400 mg 每日2 次，依非韋倫的劑量應當降低50 %，即減少到300 mg 每日1 次（參見【用法用量】）。停用伏立康唑治療的時候，依非韋倫應當恢復到其最初的劑量。

非核苷類逆轉錄酶抑製劑（NNRTI）（CYP3A4 底物，CYP3A4 抑製劑或CYP450 誘導劑）：體外研究顯示地拉韋啶（delavird）可抑制伏立康唑代謝。雖然未經研究，奈韋拉平也可能誘導伏立康唑代謝。體內研究證明伏立康唑抑制依非韋倫的代謝。同時伏立康唑也可能抑制依非韋倫以外的其它NNRTI 的代謝。兩者合用時應嚴密監測藥物的療效和/或毒性。當伏立康唑與依非韋倫合用時需要調整劑量（參見【用法用量】和【注意事項】）。

本品禁止與利福平，卡馬西平和苯巴比妥合用，後者可以顯著降低本品的血濃度。

本品不可與麥角生物鹼類藥物(麥角胺，二氫麥角胺)合用。麥角生物鹼類為CYP 3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血葯濃度增高可導致麥角中毒。

西羅莫司與伏立康唑合用時，前者的血濃度可能顯著增高，因此這兩種藥物不可同時應用。

本品禁止與利托那韋(每次400 mg，每12小時1次)合用。健康受試者同時應用利托那韋(每次400 mg，每12小時1次)與伏立康唑，伏立康唑的血葯濃度顯著降低。利托那韋每次100 mg，每12小時一次用於抑制CYP3A，從而使其他抗逆轉錄病毒藥物濃度增高，但這種給藥方案對伏立康唑濃度的影響尚無研究。

本品禁止與依法韋倫同時應用。二者同時應用時，伏立康唑血葯濃度顯著降低，依法韋倫的血葯濃度則顯著增高。

本品禁止與利福布丁同時應用。二者合用，伏立康唑血葯濃度顯著降低，利福布丁的血葯濃度則顯著增高。

除非特別註明，藥物相互作用的研究系在健康男性志願者中進行。採用多劑量的給藥方法，每次口服200 mg，每日2次，直到達到穩態濃度。這些研究結果對於其他人群和其他給葯途徑亦有參考意義。

本節闡述了其他藥物對於伏立康唑的影響，伏立康唑對其他藥物的影響以及兩葯間的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述：禁止合用；合用時需要調整劑量並進行密切的臨床和/或生物學監測；最後是無明顯葯代動力學相互作用，但可能對臨床治療有益。

其他藥物對伏立康唑的影響 伏立康唑通過細胞色素P450同工酶代謝，包括CYP 2C19，CYP 2C9和CYP 3A4。這些同工酶的抑製劑或誘導劑可以分別增高或降低伏立康唑的血葯濃度。

利福平(CYP450誘導劑)：與利福平(每日1次，每次600 mg)合用，伏立康唑的Cmax(血葯峰濃度)和AUC(給葯間期的葯時曲線下面積)分別降低93%和96%。因此禁止本品與利福平合用。

卡馬西平和苯巴比妥(潛在的CYP450誘導劑)：儘管未經研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會顯著降低伏立康唑的血葯濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用。

西米替丁(非特異性的CYP450抑製劑，並可增高胃酸的pH值) ：與西米替丁(每日2次，每次400 mg)合用時，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高18%和23%。兩者合用無需調整本品劑量。

雷尼替丁(增高胃酸pH值) ：雷尼替丁(每日2次，每次150 mg)對伏立康唑的Cmax和AUC無顯著影響。

大環內酯類抗生素：紅黴素(CYP 3A4抑製劑，每日2次，每次1 g)和阿奇黴素(每日1次，每次500 mg)對伏立康唑的Cmax和AUC無顯著影響。

伏立康唑對其他藥物的影響 伏立康唑抑制細胞色素 P450同工酶的活性，包括CYP 2C19，CYP 2C9和CYP 3A4。因此本品可能會使那些通過CYP45O同工酶代謝的藥物血濃度增高。

特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁(CYP 3A4底物) ：儘管未經研究，伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特或奎尼丁合用。因為本品可使上述藥物的血葯濃度增高，從而導致Q-T間期延長，並且偶可發生尖端扭轉性室性心動過速。

西羅莫司(CYP 3A4 底物) ：與伏立康唑合用時西羅莫司(單劑2 g)的Cmax和AUC分別增高556%和1014%。因此禁止這兩種藥物合用。

麥角生物鹼(CYP 3A4底物) ：雖然未經研究，麥角生物鹼(麥角胺和二氫麥角胺)與伏立康唑合用時血葯濃度可能增高，從而發生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物鹼合用。

環孢素(CYP 3A4底物) ：在病情穩定的腎移植患者中，伏立康唑可使環孢素的Cmax和AUC至少分別增高13%和70%。當已經接受環孢素治療的患者開始應用本品時，建議其環孢素的劑量減半，並嚴密監測環孢素的血葯濃度。環孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴密監測環孢素的濃度，如有需要可增大環孢素的劑量。

他克莫司(CYP 3A4底物) ：與伏立康唑合用時他克莫司(單劑0.1 mg/kg)的Cmax和AUC分別增高117%和221%。當已經接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時，建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3，並嚴密監測血濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴密監測他克莫司的濃度，如有需要可增大他克莫司劑量。

口服抗凝劑：華法令(CYP 2C9底物) ：伏立康唑(每日2次，每次300 mg)與華法令(單劑30 mg)合用，凝血酶原時間最多可延長93%。因此當二者合用時，建議嚴密監測凝血酶原時間。

其他口服抗凝劑，如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素(CYP 2C9和CYP 3A4底物) ：雖然未經研究，香豆素類與伏立康唑合用時香豆素血濃度可能增高，從而延長凝血酶原時間。如果患者同時應用伏立康唑和香豆素製劑，需要密切監測凝血酶原時間，並據此調整抗凝劑的劑量。

磺脲類 (CYP 2C9的底物) ：雖然未進行研究，同時應用時伏立康唑可能增高磺脲類藥物的血葯濃度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，從而引起低血糖症。因此兩者合用時建議密切監測血糖。

他汀類(CYP 3A4的底物) ：雖然未經臨床研究，體外試驗(人肝微粒體)已證明伏立康唑對洛伐他汀的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會使通過CYP3A4代謝的他汀類藥物血葯濃度增高。他汀類藥物的血葯濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時他汀類的劑量應予調整。

苯二氮䓬類(CYP 3A4底物)：儘管未經臨床研究，伏立康唑在體外(肝微粒體)已顯示對咪達唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經CYP 3A4代謝的苯二氮䓬類藥物(咪噠唑侖和三唑侖)血葯濃度增高，鎮靜作用時間延長。建議兩葯合用時調整苯二氮䓬類藥物的劑量。

長春花生物鹼(CYP 3A4底物) ：雖然未經研究，與伏立康唑合用，長春花生物鹼(長春新鹼和長春花鹼)的血葯濃度仍有增高可能，從而產生神經毒性。

強的松(CYP 3A4底物) ：與伏立康唑合用時強的松(單劑60 mg)的Cmax和AUC分別增高11%和34%。兩者合用時均無需調整劑量。

地高辛(P-糖蛋白介導轉運) ：伏立康唑對地高辛(每日1次，每次0.25 mg)的Cmax和AUC無顯著影響。

麥考酚酸(UDP-葡萄糖醛醯基轉移酶底物) ：伏立康唑對麥考酚酸(1 g單劑)的Cmax和AUCτ無顯著影響。

兩葯相互作用 苯妥英(CYP 2C9底物和CYP 450的強誘導劑) ：應盡量避免同時應用苯妥英和伏立康唑，除非經權衡后利大於弊。

苯妥英每日1次，每次300 mg，可使伏立康唑的Cmax和AUC分別降低49%和69% ；伏立康唑每日2次，每次400 mg(參見“用法用量”)，可使苯妥英(每日1次，每次300 mg)的Cmax和AUC分別增高67%和81%。因此兩者合用時，建議密切監測苯妥英的血濃度。

與苯妥英合用時，需要適當調整伏立康唑的維持劑量。如為口服給葯，伏立康唑的劑量從每日2次，每次200 mg，調整為每日2次，每次400 mg ；如患者體重小於40 kg，則劑量從每日2次，每次100 mg增高至每日2次，每次200 mg。如為靜脈滴注，劑量調整為每日2次，每次5 mg/kg。參見“用法用量”。

利福布丁(CYP 450誘導劑) ：應盡量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非經權衡后利大於弊。

同時應用利福布丁(每日1次，每次300 mg)和伏立康唑(每日2次，每次200 mg)，伏立康唑的Cmax和AUC分別降低69%和78%。伏立康唑每日給葯2次，每次350 mg，與利福布丁合用，其Cmax和AUC分別為單獨用藥(每日2次，每次200 mg)時的96%和68%。伏立康唑每日給葯2次，每次400 mg，與利福布丁合用，其Cmax和AUC分別較單獨用藥(每日2次，每次200 mg)時高104%和87% ；同時利福布丁的Cmax和AUC分別增高了195%和331%。

利福布丁與伏立康唑同時應用時，建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給葯，劑量從每日2次，每次200 mg，調整為每日2次，每次350 mg ；如患者體重小於40 kg，則劑量從每日2次，每次100 mg增高至每日2次，每次200 mg。如為靜脈滴注，劑量調整為每日2次，每次5 mg/kg。並監測全血細胞計數和利福布丁的不良事件(如葡萄膜炎)。

奧美拉唑(CYP 2C19抑製劑，CYP 2C19 和CYP 3A4 底物) ：與奧美拉唑(每日單劑40 mg)同時應用時，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高15%和41%。無需調整伏立康唑的劑量。

與伏立康唑合用時奧美拉唑的Cmax和AUC分別增高116%和280%。因此當正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時，建議將奧美拉唑的劑量減半。

伏立康唑對於其他作為CYP 2C19底物的質子泵抑製劑類藥物的代謝也有抑制作用。

茚地那韋：(CYP 3A4底物和抑製劑)：同時應用茚地那韋(每日3次，每次800 mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血葯谷濃度)和AUC，以及茚地那韋的Cmax和AUC均未受到顯著影響。

其他HIV蛋白酶抑製劑(CYP 3A4抑製劑) ：體外研究提示伏立康唑對HIV蛋白酶抑製劑(如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋)的代謝有抑制作用，同時蛋白酶抑製劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過體外研究的結果無法預測兩者合用后在人體內的情況。因此同時應用這兩種藥物時須監測藥物的療效和/或毒性。

非核苷類逆轉錄酶抑製劑(NNRTI，CYP 3A4底物，CYP 3A4抑製劑或CYP 450誘導劑) ：體外研究顯示地拉韋啶和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝。雖然未經研究，依非韋倫和奈韋拉平可能誘導伏立康唑代謝，同時伏立康唑也可能抑制NNRTI 的代謝。由於缺乏體內研究，兩者合用時應嚴密監測藥物的療效和/或毒性。

null

在臨床試驗中有3 例兒科患者意外發生藥物過量。這些患者接受了5 倍於靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中有1 例為持續10 分鐘的畏光不良事件。

目前尚無伏立康唑的解毒劑。

伏立康唑可通過血液透析清除，清除率為121ml/min ，賦形劑SBECD 在血液透析的清除率為55ml/min。所以當藥物過量時血液透析有助於將伏立康唑和SBECO 從體內清除。

在本節中，臨床療效評定為治癒和好轉者均統計為有效。

麴黴菌感染——伏立康唑在預后差的麴黴菌病患者中的療效

體外伏立康唑對麴黴菌屬具有殺菌作用。在一項開放、隨機、多中心的研究中，比較了伏立康唑和兩性黴素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性麴黴病患者中的療效和生存受益，療程為12周。治療組和對照組的總有效率分別為53%和31%（基線時異常的癥狀體征以及影像學/支氣管鏡檢查完全或部分恢復正常）。治療組較對照組84日生存率顯著為高。此外，伏立康唑在死亡時間和因毒性停葯的時間方面均有顯著優勢，這種優勢具有顯著的臨床意義和統計學意義。

這項研究證實了早些時候的一項前瞻性研究的結果。後者的研究對象為伴有預后不良危險因素的患者，包括移植物抗宿主病，特別是顱內感染（通常死亡率為100%）患者，經本品治療后獲得了良好效果。

本項研究包括了伴有骨髓移植、實體器官移植、血液系統惡性腫瘤、癌症或者艾滋病等基礎疾病患者的腦部、竇、肺部麴黴病和播散性麴黴病。

非中性粒細胞減少患者的念珠菌血症

一項開放、對照研究，以二性黴素B 繼予氟康唑的序貫療法為對照，證實了伏立康唑作為念珠菌血症初始治療的有效性。該研究納入370 例證實為念珠菌血症的非中性粒細胞減少患者（年齡12 歲以上），其中248 例接受伏立康唑治療。9 例伏立康唑組和5 例二性黴素B繼予氟康唑序貫組的患者，同時還存在經真菌學證實的深部組織感染。該研究排除了腎功能衰竭的患者。兩組中位治療時間均為15 天。主要分析中，“治療有效”由對給藥方案處於盲態的數據審核委員會（DRC）進行評價，“治療有效”定義為：治療結束后（EOT）12 周時，所有感染癥狀和體征緩解/改善，同時念珠菌從血液里和感染的深部組織清除。EOT 后12 周沒有接受評價的患者視為治療失敗。該分析示兩治療組均有41％的患者治療有效。

次要分析採用最近一個可評價時間點(即：EOT, 或EOT 后2, 6, 或12 周)的DRC 評價結果，伏立康唑與二性黴素B 繼予氟康唑序貫治療的成功率分別為65%和71%。對於不同時間點的研究者評價的有效率結果列於下表：

對於此適應症，尚無12 歲以下兒童的資料。

嚴重的難治性念珠菌感染

本項研究包括有55例嚴重的難治性念珠菌感染患者（包括念珠菌血症、播散性和其它侵襲性念珠菌病），這些患者以前已經過抗真菌治療，特別是氟康唑，但均無效。經伏立康唑治療後有效者24例（15例治癒，9例好轉）。對氟康唑耐葯的非白念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌（治癒）和6/8的光滑念珠菌（5例治癒和1例好轉）感染治療有效。有限的葯敏資料也支持了臨床療效。

足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染

伏立康唑對以下罕見的真菌感染有效：

足放線病菌屬：伏立康唑治療組中，28例尖端足分支黴菌感染患者中治療有效者16例（6例治癒，10例好轉）；7例多育足分支霉感染患者中2例治療有效（均為好轉）。此外，3例混合（1種以上病原菌，其中包括足放線病菌屬）感染者中1例治療有效。

鐮刀菌屬：伏立康唑治療組17例患者，7例有效（3例治癒，4例好轉）。這7例患者中，3例為眼感染，1例為竇感染，3例為播散性感染。另有4例患者為包括珠鐮孢菌屬在內的混合感染，其中2例治療有效。

上述罕見病原菌感染中，大多數患者對原有的抗真菌治療無效或不能耐受。

確診或臨床診斷嚴重侵襲性真菌感染的中國患者的療效

在一項開放的、前瞻性、無對照、多中心的研究中，證實了伏立康唑在確診或臨床診斷嚴重侵襲性真菌感染的中國患者中的療效。共計77名確診或臨床診斷嚴重侵襲性真菌感染的中國患者入選研究，並接受伏立康唑治療。主要終點為，第6周總體療效評價時改良的意向治療人群（MITT）的治療成功率（定義為“痊癒”或“改善”的受試者比例），其結果高達74.3%(95%

CI: 62.4%, 84.0%)，且與在符合方案人群（PP）中的結果相當，具體見下表。本研究的次要療效終點包括：第6周時的臨床改善率77.1% (95% CI: 65.6%, 86.3%)、內鏡檢查/影像學改善率52.9% (95% CI: 40.6%, 64.9%)、真菌學清除率（定義為“清除”或“假定清除”）58.6% (95% CI:46.2%, 70.2%)，以及第6周時改良的意向治療人群的再次感染率1.4% (95% CI: 0.0%,7.7%)。

第6周時的總體療效評價——MITT和PP人群

MITT，改良的意向治療。PP, 符合方案。CI，置信區間（基於Exact 法）。IV，靜脈內，LOCF，末次觀察值結轉。

a 僅包括序貫口服劑型治療或採用靜脈劑型治療完成研究的受試者。

b 主要終點。

c 針對改良的意向治療分析的末次觀察值結轉。僅納入符合方案分析中的完成隨訪的受試者。

療程

臨床試驗中，561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例超過6個月。

兒科用藥經驗

用伏立康唑治療61例確診或高度懷疑為侵襲性真菌感染的兒科患者，年齡為9個月到15歲，其中2-12歲者34例，12-15歲者20例。

大多數（57/61）患兒曾應用過其他抗真菌藥物，但均失敗。在治療性研究中包括了5例12-15歲的患兒，其餘患兒則在安慰性用藥中接受了伏立康唑治療。這些患兒的基礎疾病包括血液系統惡性腫瘤、再生障礙性貧血（27例）和慢性肉芽腫病（14例）。真菌感染中以麴黴病最為常見（43/61；70%）。

對於QT 間期的臨床研究

一項單劑隨機、安慰劑對照、交叉研究評價了伏立康唑和酮康唑對QT 間期的影響。健康受試者分別口服伏立康唑800mg、1200mg、1600mg 和酮康唑800mg，安慰劑校正後的平均最大QT 間期延長時間分別為5.1 毫秒、4.8 毫秒、8.2 毫秒和7.0 毫秒。任何一組受試者QT 間期的延長時間與基線相比均不超過60 毫秒。未發現有受試者QT 間期超過500 毫秒這一潛在臨床相關閾值。

作用機制

伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐葯株）具有抗菌作用，對所有檢測的麴菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現有抗真菌葯敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。

微生物學

臨床試驗表明伏立康唑對麴黴屬，包括黃麴黴、煙麴黴、土麴黴、黑麴黴、構巢麴黴；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉或治癒，參見後面的臨床經驗部分）。

其他伏立康唑治療有效（通常為治癒或好轉）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青黴屬、青黴菌屬，包括馬尼弗氏青黴菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。

體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophora spp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數的菌株。

體外試驗表明伏立康唑對彎孢霉屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。

治療前應採集標本進行真菌培養，並進行其他相關的實驗室檢查（血清學檢查和組織病理學檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據此調整用藥方案。

葯敏試驗方法

[u]麴黴菌屬和其他絲狀真菌[/u]

麴黴菌屬和其他絲狀真菌的折點標準尚未建立。

念珠菌屬

伏立康唑對念珠菌屬的折點標準僅適用於美國臨床和實驗室標準化協會(CLSI)M27 微量肉湯稀釋法的48 小時MIC 讀數結果或M44 紙片擴散法24 小時抑菌圈直徑讀數結果。

[u]微量肉湯稀釋法技術[/u]：該法用於定量測定抗真菌藥物的最低抑菌濃度(MIC)，通過MIC 可估計念珠菌屬對抗真菌藥物的敏感性。MIC 應採用標準化方法在第48 小時測定，該方法需要用微量稀釋法(肉湯)的標準接種物濃度和標準伏立康唑粉末濃度的方法。MIC 值應按照下表中的折點標準進行解讀。

[u]擴散法技術[/u]：該定性方法需測量抑菌圈直徑，能夠可重複地評估念珠菌屬對抗真菌藥物的敏感性。該標準化方法需要使用標準化接種物濃度，使用經1 微克伏立康唑浸透的紙片在第24 小時來檢測酵母菌對伏立康唑的敏感性。下表提供了紙片擴散法的折點標準。

伏立康唑敏感性標準

註：上表為伏立康唑對念珠菌屬的折點(μg/ml)。

敏感指當應用推薦劑量的抗真菌藥物時，通常達到的藥物濃度可抑制感染部位的菌株。中介指當藥物在局部生理濃度或使用高劑量藥物時可有效治療致病菌株引起的感染。耐葯指當使用正常劑量方案時通常可達到的藥物濃度不能抑制致病菌株，並且在治療研究中尚未可靠地證明藥物對該菌株感染的臨床有效性。

[u]質量控制[/u]

標準化葯敏試驗方法需要使用質控微生物來確保試驗操作技術方法的準確性。下表中註明的範圍數值是用標準的伏立康唑粉末和1 μg 紙片來測定的。

註：質控微生物是具有與耐葯機制相關的生物學特性及真菌遺傳學表達特性的特定微生物菌株，無臨床意義。

伏立康唑經葯敏試驗結果驗證可接受的質控範圍

* 由於在最初的質控研究中存在廣泛的實驗室間變異，尚未確定該菌株/抗真菌葯組合的質控範圍。

ATCC 是美國標準生物品收藏中心的註冊商標。

在動物模型中活性

伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中，對煙麴黴(包括一株對伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念珠菌屬 [白色念珠菌(包括一株對氟康唑敏感性降低的菌株)、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效，該研究的終點是：感染動物的生存期延長和/或靶器官的真菌負荷減輕。在一項實驗中，伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中對尖端賽多孢子菌感染有效。

耐藥性

關於念珠菌、麴黴菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐葯情況尚無足夠的研究。目前尚未獲知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發展的情況。

對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些唑類藥物中可能存在著交叉耐葯。交叉耐葯與臨床療效之間的關係尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現交叉耐葯，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

臨床前安全性資料

重複給葯的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌葯相似，實驗動物發生肝毒性時的血漿暴露量相當於人用治療劑量所達到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實驗發現伏立康唑也可誘導腎上腺發生微小病變。其他對安全性藥理學、生殖毒性和潛在致癌性的常規研究未發現伏立康唑對人體有特殊危害。

生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當於人用治療劑量所達到的暴露量時，對大鼠具有致畸作用，對家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，給予大鼠低於人用治療劑量所達到的暴露量后，大鼠妊娠時間延長，分娩時間延長，引起難產導致母鼠死亡，圍產期幼鼠存活率降低。與其他唑類抗真菌葯相仿，伏立康唑影響分娩的機制很可能有種屬特異性，其中包括降低雌二醇的水平。

致癌作用、致突變作用和生殖損害

在大鼠和小鼠中進行了為期2 年的伏立康唑致癌力研究。分別給大鼠口服6，18 或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2 計算，分別給予0.2，0.6 或1.6 倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg 伏立康唑的雌鼠中檢測到肝細胞腺瘤，在給予6mg/kg 和50mg/kg 劑量的雄鼠中檢測到肝細胞癌。分別給小鼠口服10，30 或100mg/kg 的伏立康唑，或按mg/m2 計算，分別給予0.1，0.4 或1.4 倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測到肝細胞腺瘤，在給予1.4 倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測到了肝細胞癌。

在體外人淋巴細胞培養過程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用（主要為染色體斷裂）。在Ames 試驗、CHO 試驗，小鼠微核試驗或DNA 修複試驗（非常規DNA 合成試驗）中均未發現伏立康唑有基因毒性。

初步研究結果顯示50mg/kg,或1.6 倍建議維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規模的生殖研究未發現上述顯著差異。

致畸性

參見【注意事項】。

一般葯代動力學特點

分別在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的葯代動力學研究。對伴有麴黴病危險因素(主要為淋巴系統或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發現，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其葯代動力學特點（包括吸收快，吸收穩定，體內蓄積和非線性葯代動力學）與健康受試者一致。

由於伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其葯代動力學呈非線性，暴露藥量增加的比例遠大於劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量（靜脈滴注或口服）后，24小時內其血葯濃度接近於穩態濃度。如不給予負荷劑量，僅為每日2次，多劑量給葯后大多數受試者的血葯濃度約在第6天時達到穩態。

吸收

口服本品吸收迅速而完全，給葯后1-2小時達血葯峰濃度。口服后絕對生物利用度約為96%。當多劑量給葯，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血葯峰濃度和給葯間期的葯時曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。

分佈

穩態濃度下伏立康唑的分佈容積為4.6l/kg，提示本品在組織中廣泛分佈。血漿蛋白結合率約為58%。一項研究中，對8名患者的腦脊液進行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。

代謝

體外試驗表明伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。

伏立康唑的葯代動力學個體間差異很大。

體內研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態性，例如：15-20%的亞洲人屬於弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅佔3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量（AUCτ）平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。

伏立康唑的主要代謝產物為N-氧化物，在血漿中約佔72%。該代謝產物抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。

排泄

伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅有少於2%的藥物以原形經尿排出。

給予用放射性同位素標記過的伏立康唑后，多次靜脈滴注給葯者和多劑量口服給葯者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數的放射活性（]94%）在給葯（靜脈滴注或口服）后96小時內經尿排出。

伏立康唑的終末半減期與劑量有關。口服200mg后終末半減期約為6小時。由於其非線性葯代動力學特點，終末半衰期值不能用於預測伏立康唑的蓄積或清除。

葯代動力學—藥效動力學的關係

在10項治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數分別為2425ng/ml(四分位區間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位區間2027-6302ng/ml)。在研究中未發現平均、最大和最低血葯濃度與治療結果有關。

對臨床試驗資料中藥代動力學—藥效動力學的分析發現，伏立康唑的血葯濃度與肝功能試驗異常和視覺障礙有關。

特殊人群中的葯代動力學

[u]性別[/u]

在一項多劑量口服給葯的試驗中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分別高83%和113%。在同一項試驗中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性（≥65歲）無顯著差異。

在臨床應用中，不同性別的患者無需調整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血葯濃度相仿，因此，無需按照性別調整劑量。

[u]老年人[/u]

在一項多劑量口服給葯的研究中，健康老年男性（≥65歲）的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分別高61%和85%。但健康老年女性（≥65歲）的Cmax和AUCτ與健康年輕女性（18-45歲）無顯著差異。

治療研究中未按照年齡調整用藥劑量。試驗中觀察了血葯濃度與年齡之間的關係。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應用本品無需調整劑量。

[u]兒童[/u]

兒童患者的推薦口服用藥劑量是根據47 例2 歲到[12 歲的免疫抑制兒童患者匯總數據的群體葯代動力學分析提出的，在4 和6 mg/kg 每日2 次多劑口服混懸劑的葯代動力學試驗中對這些兒童進行了評價。

兒童和成年人的群體葯代動力學數據比較顯示，為使暴露量與成年人200mg 每日2 次維持劑量的暴露量相當，無論體重如何，兒童患者的口服混懸劑維持劑量應當為200mg 每日2次。兒童患者的總體傾向是，體重較低的患兒生物利用度低，體重較高的患兒生物利用度高（與成年人的程度相近）。

基於群體葯代動力學分析的結果，2 歲到[12 歲的兒童患者使用口服混懸劑200mg 每日2次，不需要根據年齡或者體重進行劑量調整。兒童患者不需要使用負荷劑量。吸收不良和極低體重兒童患者口服生物利用度有限，建議應用伏立康唑靜脈劑型。

[u]腎功能損害者[/u]

腎功能正常、以及輕度（肌酐清除率為41~60ml/min）至重度（肌酐清除率為[20ml/min）腎功能損害患者分別口服本品單劑200mg，伏立康唑葯代動力學參數均未發生顯著改變。不同程度腎功能損害者的血漿蛋白結合率相仿。參見【用法用量】和【注意事項】中的劑量和腎功能監測建議。

中度到重度腎功能損害者（血肌酐值]2.5mg/dl）應用本品靜脈劑型時，可發生賦形劑磺丁倍他環糊精鈉（SBECD）的蓄積。推薦劑量和腎功能監測可參見【用法用量】和【注意事項】。

[u]肝功能損害者[/u]

單劑口服伏立康唑200mg 后，輕度到中度肝硬化患者（Child-pugh A 和B）的AUCτ較肝功能正常者高233%。蛋白結合率不受肝功能損害影響。

一項多劑量口服給葯的研究中，中度肝硬化患者（Child-pugh B）的維持劑量為每日2 次，每次100mg；肝功能正常者每日2 次，每次200mg, 結果兩者AUCτ相仿。尚無嚴重肝硬化患者（Child-pugh C）的葯代動力學資料。肝功能損害時的推薦劑量和監測參見【用法用量】和【注意事項】。

密閉，在室溫下保存。

鋁箔包裝；10 片/盒，30 片/盒。

36 個月

進口藥品註冊標準JX20030211