替格瑞洛片

警告：出血風險

·與其它抗血小板藥物相同，本品可導致顯著的、有時甚至是致命的出血。

·請勿在患有活動性病理性出血或具有顱內出血病史的患者中使用本品。

·請勿在計劃接受急診冠狀動脈旁路移植術（CABG）患者中使用本品，如可能，應在任何手術前至少7天停用本品。

·對於在近期接受冠狀動脈血管造影術、經皮冠狀動脈介入療法 (PCI)、CABG或其它外科手術過程中應用替格瑞洛的任何患者，如出現低血壓，則懷疑有出血。

·如可能，請在不停用本品的情況下對出血進行治療。停用本品會增加後續心血管事件的風險。

警告：阿司匹林劑量和本品的療效

阿司匹林維持劑量大於100mg會降低替格瑞洛減少複合終點事件的臨床療效，因此，在給予任何初始劑量后，阿司匹林維持劑量為75~100mg/天。

本品活性成份為替格瑞洛，其化學名稱為：（1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3, 4-二氟苯)環丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H- [1,2,3]-三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)環戊烷-1,2-二醇

分子式：CHFNOS

本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

本品用於急性冠脈綜合征（不穩定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中複合終點的發生率，兩治療組之間的差異來源於心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。

在ACS患者中，對本品與阿司匹林聯合用藥進行了研究。結果發現，阿司匹林維持劑量大於100 mg會降低替格瑞洛減少複合終點事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100 mg。

90mg.

口服。本品可在飯前或飯後服用。

本品起始劑量為單次負荷量180 mg（90 mg×2片），此後每次1片（90 mg），每日兩次。

除非有明確禁忌，本品應與阿司匹林聯合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。

已經接受過負荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。

治療中應盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應在預定的下次服藥時間服用一片90 mg（患者的下一個劑量）。

本品的治療時間可長達12個月，除非有臨床指征需要中止本品治療（見【藥理毒理】）。超過12個月的用藥經驗目前尚有限。

急性冠脈綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會使基礎病引起的心血管死亡或心肌梗死的風險增加，因此，應避免過早中止治療。

特殊人群

兒童患者：

本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定。

老年患者：

無需調整劑量。

腎功能損害患者：

腎臟損害患者無需調整劑量（見【葯代動力學】）。尚無本品用於腎透析患者的相關信息。

肝功能損害患者：

輕度肝功能損害的患者無需調整劑量。尚未在中-重度肝損害患者對本品進行研究，因此，本品禁用於中-重度肝損害患者。

在一項大規模3期研究（PLATO 研究）中，對替格瑞洛在急性冠脈綜合征（不穩定性心絞痛[UA]，非ST段抬高的心肌梗死[NSTEMI]和ST段抬高的心肌梗死[STEMI]）患者的安全性進行了評估，對接受替格瑞洛治療的患者（本品起始劑量為180 mg，維持劑量為90 mg每日2次）與接受氯吡格雷治療的患者（起始劑量為300～600 mg，維持劑量為75 mg每日1次）進行了比較，兩種治療均聯合使用阿司匹林（ASA）和其它標準療法。

在10000例患者中對替格瑞洛片的安全性進行了評價，其中包括治療期超過1年的3000多例患者。在替格瑞洛治療的患者中，最常報告的不良反應為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發生率高於氯吡格雷組患者。

不良事件總結列表

在替格瑞洛的臨床研究中出現以下不良反應（表1）。

不良反應按照發生頻率和系統器官分類。發生頻率分組按照以下方式定義：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100, <1/10）、偶見（≥1/1000, <1/100）、罕見（≥1/10,000, <1/1000），十分罕見（<1/10,000）,未知（無法從現有數據估計）。

表1. 按發生頻率和系統器官分類(SOC)歸類的不良事件

表格中將多種相關的不良反應組合到一起，包括以下醫學術語：

a 高尿酸血症, 血尿酸升高

b 腦出血，顱內出血, 出血性卒中

c 呼吸困難，勞力性呼吸困難, 靜息時呼吸困難, 夜間呼吸困難

d 胃腸道出血、直腸出血、小腸出血、黑便、潛血

e 胃腸潰瘍出血、胃潰瘍出血、十二指腸潰瘍出血、消化性潰瘍出血

f 皮下血腫、皮膚出血、皮下出血、瘀點

g 挫傷、血腫、瘀斑、挫傷增加傾向、創傷性血腫

h 血尿、尿中帶血、尿道出血

i 血管穿刺部位出血、血管穿刺部位血腫、注射部位出血、穿刺部位出血、導管部位出血

#PLATO研究中替格瑞洛組(n=9235)未報告關節積血ADR，發病頻率是按點估計的95%置信區間上限計算的(基於3/X，其中X代表總樣本量，如9235)。計算得該發病頻率為3/9235，這屬於‘罕見’類發病率。

對特定不良反應的說明

出血

在PLATO研究中使用了以下出血定義：

主要致命/危及生命的出血：致命性或顱內出血、或伴有心包填塞的心包內出血、或由於出血所導致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓葯或手術、或臨床顯著或明顯出血導致的血紅蛋白下降（大於50 g/L）、或因出血而輸血4個單位或以上（全血或濃集紅細胞[PRBC]）等。

其它主要出血：顯著的功能喪失（如眼內出血伴永久性失明）、或臨床顯著或明顯出血有關的血紅蛋白下降（30～50 g/L）、或因出血而輸血2～3個單位（全血或PRBC）等。

次要出血：需要醫學干預止血或治療出血（如需要到醫院進行填塞治療的鼻出血）。

輕微出血：其它所有無需干預或治療的出血事件（例如擦傷、牙齦出血、注射部位滲血等）。

另外，將PLATO中報告的出血事件與TIMI（心肌梗死溶栓）量表進行了一一對應，以便與其它相似研究進行比較。TIMI主要出血的定義是與血紅蛋白下降] 5 g/dL或顱內出血有關的臨床顯著出血事件；TIMI次要事件的定義是與血紅蛋白下降3 g/dL，但≤ 5 g/dL有關的顯著出血事件。

在PLATO研究中出血事件的總體結果如圖1和表2所示。

圖1. 至第一次出現PLATO定義的‘總體主要’出血事件時間的Kaplan Meier評估

PLATO研究中出血率的總體結果如表2。

表2. 各治療組出血率的Kaplan-Meier估計

替格瑞洛和氯吡格雷治療后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO總體主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血（表2）的發生率無差異。但替格瑞洛組PLATO主要+次要出血之和多於氯吡格雷組。PLATO研究中發生致命出血的患者很少：替格瑞洛組有20例(0.2%)，氯吡格雷組有23例(0.3%)。

年齡、性別、體重、種族、地理區域、伴隨狀況、合併用藥治療和病史（包括既往卒中或短暫性腦缺血發作）均不能預示總體或非操作性PLATO主要出血。因此，無特別的人群組處於這些亞類出血的風險中。

CABG相關出血：在PLATO研究中，1584例（隊列的12%）患者進行了冠狀動脈旁路移植（CABG）手術，其中有42%發生了PLATO主要致命/危及生命的出血，且在兩個治療組間無差異。每組中有6例患者發生了致命性CABG出血。非-CABG相關出血和非操作相關出血：替格瑞洛與氯吡格雷組的非-CABG相關的PLATO-定義的主要致命/危及生命的出血發生率無差異，但PLATO定義的總體主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要+次要出血在替格瑞洛組更為常見。同樣，去掉所有的操作相關出血，替格瑞洛組發生的出血多於氯吡格雷組（表2）。替格瑞洛組由於非操作相關出血而導致停止治療的發生率（2.9%）高於氯吡格雷組（1.2%；p[0.001）。

顱內出血：替格瑞洛組發生的顱內非操作性出血的數量（26例患者發生27例次出血，0.3%）多於氯吡格雷組（n=14例次出血，0.2%），其中，替格瑞洛組的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。兩組的總體致命性出血無差異。

呼吸困難

應用替格瑞洛治療的患者中有呼吸困難（感覺呼吸急促）的報告。在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8%和7.8%的患者報告了呼吸困難的不良反應（包括呼吸困難、靜息時呼吸困難、勞累性呼吸困難、陣發性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難）。研究者認為替格瑞洛組2.2%的患者和氯吡格雷組0.6%的患者發生的呼吸困難與接受的治療有因果關係，其中少數為嚴重不良反應（替格瑞洛組0.14%，氯吡格雷組0.02%）。呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數在治療開始后早期單次發作。

與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘/COPD患者發生非嚴重呼吸困難（替格瑞洛組3.29%，氯吡格雷組0.53%）和嚴重呼吸困難（替格瑞洛組0.38%，氯吡格雷組0.00%）的風險加大。在絕對值方面，該組的風險高於總體PLATO人群的風險。

這些呼吸困難事件中約有30%在7天內消除。PLATO中包括了基線即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，這些患者和老年患者中報告呼吸困難者更多。替格瑞洛組0.9%的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1%。替格瑞洛組較高的呼吸困難發生率與新發或惡化的心肺疾病無關。替格瑞洛對肺功能檢查無影響。

實驗室檢查

肌酐水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛組、氯吡格雷組分別有25.5%、21.3%的患者血清肌酐濃度顯著增加]30%；分別有8.3%、6.7%的患者血清肌酐濃度顯著增加]50%。肌酐升高]50%的情況在] 75歲的患者（替格瑞洛13.6%相比氯吡格雷8.8%）、基線時即有重度腎損傷（替格瑞洛17.8%相比氯吡格雷12.5%）和接受ARB合併用藥治療的患者（替格瑞洛11.2%相比氯吡格雷7.1%）中更為顯著。在這些亞組人群，兩組中導致停用研究藥物的腎相關嚴重不良事件和不良事件相似。替格瑞洛組報告的腎不良事件總數為4.9%，氯吡格雷組為3.8%，但研究者認為與治療有因果關係的事件發生比率兩組相似：替格瑞洛組有54(0.6%)，氯吡格雷組有43(0.5%)。

尿酸水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛組、氯吡格雷組分別有22%、13%患者的血清尿酸濃度升高超出正常上限，替格瑞洛組平均血清尿酸濃度約升高15%，氯吡格雷組約為7.5%，而在停止治療后，替格瑞洛組下降至約7%，而氯吡格雷組沒有下降。替格瑞洛組報告的高尿酸血症不良事件的發生率為0.5%，氯吡格雷組為0.2%。在這些不良事件中，研究者認為替格瑞洛組有0.05%與治療有因果關係，氯吡格雷組為0.02%。替格瑞洛組報告的痛風性關節炎不良事件為0.2%，氯吡格雷組為0.1%，研究者評估認為這些不良事件均與治療無因果關係。

心動過緩：

臨床研究顯示，替格瑞洛可增加Holter檢出的緩慢性心律失常（包括室性間歇）。PLATO排除了心動過緩事件風險增加的患者（例如患有病態竇房結綜合征、2度或3度AV阻滯或心動過緩所致暈厥而無起搏器保護的患者）。在PLATO研究中，替格瑞洛治療的患者和氯吡格雷治療的患者中分別有1.7%、1.5%報告有暈厥、先兆暈厥和意識喪失。

PLATO研究的Holter亞組（約3000位患者）中，在急性期，替格瑞洛組出現室性間歇的患者（6.0%）多於氯吡格雷組（3.5%）；1個月後，替格瑞洛組室性間歇的發生率為2.2%，氯吡格雷組為1.6%。

男子乳腺發育：

PLATO研究顯示，替格瑞洛組男性患者有0.23%報告有男子乳腺發育，而氯吡格雷組為0.05%。

PLATO研究顯示，兩治療組間其他性激素相關不良反應（包括性器官惡性腫瘤）並無差異。

上市后經驗：

在本品的上市后使用過程中出現了一些不良反應的報告。由於這些反應都是自發報告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計這些不良反應的發生率。免疫系統疾病–過敏反應，包括血管性水腫。

對替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者；

活動性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內出血）的患者；

有顱內出血病史者；

中-重度肝臟損害患者；

因聯合用藥可導致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強效CYP3A4抑製劑（如：酮康唑、克拉黴素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯合用藥。

出血風險

在3期關鍵性試驗（PLATO【血小板抑制和患者結果】，18,624例患者）中，關鍵排除標準包括過去6個月內發生出血風險增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內出血、胃腸道出血，或過去30天內接受了大手術。在用替格瑞洛和阿司匹林聯合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風險增加，需要臨床關注的出血（非致死或危及生命的“主要+次要PLATO出血”）亦更多見。因此，應衡量替格瑞洛用藥對患者帶來的已知出血風險增加與預防動脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應慎用替格瑞洛：

·有出血傾向（例如近期創傷、近期手術、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動性病理性出血的患者、有顱內出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。

·在服用替格瑞洛片后24小時內聯合使用其它可能增加出血風險藥品（例如：用非甾體抗炎葯（NSAIDS）、口服抗凝血葯和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。

目前尚無有關替格瑞洛對血小板成分輸血時止血作用的數據；循環中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。由於合併使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低模板法出血時間，因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用。

抗纖維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環酸）和/或重組因子Ⅶa可能會增強止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。

手術：

應告知每一位患者，在他們將要接受任何預定的手術之前和服用任何新葯之前，應告訴醫師和牙醫其正在使用替格瑞洛。

在PLATO研究中，對於進行冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者，當在手術前一天停葯時，替格瑞洛引起的出血事件多於氯吡格雷，但是，在手術前2天或更多天停葯時，則兩組的主要出血事件發生率相當。對於實施擇期手術的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應在術前7天停止使用替格瑞洛。

處於心動過緩事件危險中的患者

由於在早期臨床研究中經常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動過緩事件風險很大的患者（例如患有病態竇房結綜合征、2度或3度房室傳導阻滯或心動過緩相關暈厥但未裝起搏器的患者）。由於在這些患者中的臨床經驗有限，因此需要謹慎使用替格瑞洛。此外，在替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯合用藥時也應該小心。但在PLATO試驗中，在與一種或多種已知可引起心動過緩的藥物（例如96%β-受體阻滯劑、33%鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及4%地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發生。

PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發生室性間歇]3秒的患者多於氯吡格雷組。在ACS急性期內，在替格瑞洛治療組中，Holter監測發現慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高於總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個月或與氯吡格雷相比卻未出現此類狀況。在此患者人群中，未出現與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術）相關的不良臨床結果。

呼吸困難：

替格瑞洛治療的患者中有13.8%報告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8%。研究者認為有2.2%的患者發生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關係。通常為輕、中度呼吸困難，無需停葯即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發生呼吸困難的絕對風險可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應慎用替格瑞洛。本品導致呼吸困難的機制目前仍不清楚。如果患者報告出現了新的、持續的或加重的呼吸困難，那麼應該對其進行仔細研究，如果無法耐受，則應停止本品治療。在一項亞組研究中，對PLATO試驗中的199例患者（無論是否報告有呼吸困難）進行了肺功能檢查，結果發現兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對1個月或至少6個月的長期治療后測得的肺功能無不良影響。

停葯：

應避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術），則應儘快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風險。

肌酐水平升高：

在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會升高，其發病機制目前仍不清楚。治療一個月後需對腎功進行檢查，以後則按照常規治療需要而進行腎功檢查，需要特別關注≥ 75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合併治療的患者。

血尿酸增加：

在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血症發病風險高於氯吡格雷治療患者。對於有既往高尿酸血症或痛風性關節炎的患者應慎用替格瑞洛。為謹慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。

其它：

基於在PLATO試驗中觀察到的阿司匹林維持劑量對於替格瑞洛相較於氯吡格雷療效的關係，不推薦替格瑞洛與維持劑量]100 mg的阿司匹林聯合用藥（見【臨床試驗】）。

應避免替格瑞洛與CYP3A4強抑製劑合併使用（如酮康唑、克拉黴素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋），因為合併用藥可能會使替格瑞洛的暴露顯著增加（見【藥物相互作用】）。

不建議替格瑞洛與CYP3A4強誘導劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯合用藥，因為合併用藥可能會導致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。

不建議替格瑞洛與治療指數窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物鹼類）聯合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加。

不建議替格瑞洛與大於40 mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯合用藥。

在地高辛與替格瑞洛合併用藥時，建議進行密切的臨床和實驗室監測。尚無替格瑞洛與強效P-糖蛋白(P-gp)抑製劑（如維拉帕米、奎尼丁、環孢素）聯合用藥可能會增加替格瑞洛暴露的數據。如果無法避免聯合用藥，則用藥時應謹慎。

對駕駛和操作機器能力的影響：

目前還無替格瑞洛對駕駛和機械操作能力影響的研究。替格瑞洛對駕駛和機械操作能力無影響或只具有微小的影響。

據報道在急性冠脈綜合征治療期間會出現頭暈和意識模糊癥狀，因此，出現這些癥狀的患者在駕駛或操作機械時應格外小心。

妊娠

尚無有關懷孕婦女使用替格瑞洛治療的對照研究。動物研究顯示，母體接受約5 ～ 7倍人體最大推薦用藥劑量（MRHD，根據體表面積）時，替格瑞洛會引發胎兒畸形。只有潛在獲益大於對胎兒的風險時，才能在懷孕期間使用替格瑞洛。

哺乳

替格瑞洛或其活性代謝產物是否會分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通過大鼠乳汁分泌。由於許多藥物可分泌至人乳中，且替格瑞洛對哺乳嬰兒有潛在嚴重不良反應可能，因此，應在考慮替格瑞洛對母親的重要性后，在決定是停止哺乳還是中止藥物。

本品對18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。

老年患者無需調整劑量。見【用法用量】。

在PLATO研究中，43%的患者≥65歲，15%的患者≥75歲。各治療組和年齡組的相對出血風險是相似的。

老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無差異。然而，根據臨床經驗並不能確定老年與年輕患者之間的藥效差異是一致的，某些老年患者對藥物更為敏感的情況不能排除。

替格瑞洛主要經CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。

其他藥物對替格瑞洛的影響：

CYP3A抑製劑：

合併使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強抑製劑也會有相似的影響。應避免本品與CYP3A強效抑製劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉黴素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利黴素等）聯合使用（見【禁忌】和【葯代動力學】）。

CYP3A誘導劑：

合併使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%，活性代謝產物的Cmax未發生改變，AUC降低46%。預期其它CYP3A4誘導劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會降低替格瑞洛的暴露。本品應避免與CYP3A強效誘導劑聯合使用。

阿司匹林：與大於100 mg維持劑量阿司匹林合用時，會降低替格瑞洛減少複合終點事件的臨床療效。其它：臨床藥理學相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時，與替格瑞洛單獨用藥相比，對替格瑞洛或其活性代謝產物的PK、ADP誘導的血小板聚集沒有任何影響。

替格瑞洛對其它藥物的影響：

替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉運體的抑製劑。

辛伐他汀、洛伐他汀：因為通過CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會增加至2～3倍。辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響。在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大於40mg。

阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛聯合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代謝產物的AUC和Cmax也會出現類似增加。考慮這些增加沒有臨床顯著意義。

通過CYP2C9代謝的藥物：

替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑製劑，不太可能改變CYP2C9介導的藥物（如華法林和甲苯磺丁脲）的代謝。

替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時會使炔雌醇的暴露增加約20%，但不會改變左炔諾孕酮的PK。當替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合併使用時，預期不會對口服避孕藥的有效性產生具有臨床意義的影響。

地高辛（P-gp底物）

替格瑞洛和地高辛聯合用藥可使後者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建議替格瑞洛與治療指數較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環孢黴素）聯合使用時，應進行適當的臨床和/或實驗室監測。

與其它藥物聯合治療：

已知可誘導心動過緩的藥物：

由於觀察到無癥狀的室性間歇和心動過緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導心動過緩的藥物聯合用藥時，應謹慎用藥。

在PLATO研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質子泵抑製劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑製劑和血管緊張素受體阻滯劑聯合用藥用於伴隨疾病的長期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑製劑聯合用藥用於伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關的有臨床意義的不良作用出現。替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯合用藥對活化部分凝血酶時間(aPTT)、活化凝血時間(ACT)或Xa因子含量測定無影響。但是由於潛在的藥效學相互作用，當替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時應謹慎。

由於SSRI治療中報告有出血異常（如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭），因此建議SSRI應慎與替格瑞洛合用，合用可能會增加出血風險。

目前還沒有逆轉替格瑞洛作用的解毒藥，預計替格瑞洛不可通過透析清除（見【注意事項】）。應根據當地標準醫療實踐處置用藥過量。出血為可以預期的藥物過量藥理效應，如發生出血，應採取適當的支持性治療措施。

替格瑞洛片單劑量給葯高達900 mg可很好耐受。單劑量遞增研究結果顯示，本品的劑量限制反應為胃腸道毒性，包括噁心、嘔吐、腹瀉等。藥物過量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應包括呼吸困難和室性停搏，應進行心電圖監測。

藥理作用：

替格瑞洛是一種環戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產物的活性相當。

在一項6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，對以20 μM ADP 作為血小板聚集激動劑的急性和慢性血小板抑制效應進行了研究。負荷劑量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg給葯后，在研究第1天對IPA起始作用進行了評價。如圖4所示，替格瑞洛所有時間點的IPA均較高。約在2小時時，達到了替格瑞洛最大IPA作用，並持續了至少8小時。

圖4. 單次口服安慰劑、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE)

用藥6周后，評價替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次給葯后， IPA消退情況，同樣是對20 μM ADP的反應。

如圖5所示，替格瑞洛末次給葯后的平均最大IPA為88%，氯吡格雷的為62%。圖5中的插圖顯示，24小時后，替格瑞洛組的IPA(58%)與氯吡格雷組IPA (52%)相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似。5天後，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對於替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血風險或血栓形成風險是否與IPA有關。

圖5. 接受安慰劑、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75 mgqd 6周后的平均血小板聚集抑制(IPA)

由氯吡格雷換成替格瑞洛，會使IPA絕對增加26.4%，而由替格瑞洛換成氯吡格雷時，會使IPA絕對下降24.5%。患者可從氯吡格雷換成替格瑞洛，抗血小板作用不會中斷（見【用法用量】）。

毒理研究：

遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。替格瑞洛活性O-脫甲基代謝產物Ames試驗與小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經口給予替格瑞洛劑量分別達180與200 mg/kg/天（按AUC計算，相當於60 kg人最大推薦人用劑量90 mg，每日2次（MRHD）時暴露量的]15倍），未見對生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10 mg/kg/天（按AUC計算，相當於MRHD時暴露量的1.5倍）時可見動情周期異常發生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔發育毒性試驗中，經口給予替格瑞洛20～300 mg/kg/天（按mg/m2計算，20 mg/kg/天相當於MRHD）。300 mg/kg/天（按mg/m2計算，相當於MRHD的16.5倍）劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關節錯位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21～ 63 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當於MRHD的6.8倍）下可見膽囊發育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。

圍產期毒性試驗中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10 ～ 180 mg/kg/天，高劑量（按mg/m計算，相當於MRHD的10倍）下可見幼仔死亡和對幼仔生長的影響。10與60 mg/kg/天（按mg/m2計算，相當於MRHD的1.5和3.2倍）可見相對輕微的影響，包括耳廓張開、眼睜開時間延遲。

致癌性：小鼠與雄性大鼠經口給予替格瑞洛劑量分別達250 mg/kg/天和120 mg/kg/天（按AUC計算，分別相當於MRHD時暴露量的19倍和15倍），未見給葯相關的腫瘤發生率增加。雌性大鼠在劑量為180 mg/kg/天（按AUC計算，相當於MRHD時暴露量的29倍）時可見子宮癌、子宮腺癌和肝細胞腺瘤發生率增加，劑量為60 mg/kg/天（MRHD時AUC的8倍）時未見腫瘤發生率增加。

一般特徵：

替格瑞洛的葯代動力學呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產物（ A R -C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例。

吸收：

替格瑞洛吸收迅速，中位 Tmax 約為1.5小時。替格瑞洛可快速生成其主要循環代謝產物AR-C124910XX（也是活性物質），中位 Tmax 約為2.5小時（1.5～5.0）。在所研究的劑量範圍（30～1260 mg）內，替格瑞洛與其活性代謝產物的 Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。

替格瑞洛的平均絕對生物利用度約為36%（範圍為25.4%至64.0%）。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代謝物的Cmax下降22%，但對替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯後服用。

分佈：

替格瑞洛的穩態分佈容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產物與人血漿蛋白廣泛結合（]99%）。

代謝：

替格瑞洛主要經CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。替格瑞洛的主要代謝產物為AR-C124910XX，經體外試驗評估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結合。活性代謝產物的全身暴露約為替格瑞洛的30～40%。

排泄：

替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除。通過使用替格瑞洛放射示蹤測得放射物的平均回收率約為84%（糞便中含57.8%，尿液中含26.5%）。替格瑞洛及其活性代謝產物在尿液中的回收率均小於給藥劑量的1%。活性代謝產物的主要消除途徑為經膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時，活性代謝產物為9小時。

特殊人群：

老年人：

群體葯代動力學分析顯示，與年輕受試者相比，替格瑞洛在老年ACS患者（]75歲）中的暴露量增加（Cmax 和AUC均約為25%），活性代謝產物的暴露量也增加。這些差異無臨床意義。

兒童患者：

尚未在兒童人群中對替格瑞洛進行評估。

性別：

與男性患者相比，女性患者對替格瑞洛（Cmax 和AUC分別為52%和37%）及其活性代謝產物（Cmax 和AUC均約為50%）的暴露較高。這些差異無臨床意義。

腎損害：

與腎功能正常的受試者相比，替格瑞洛及其活性代謝產物在嚴重腎損害（肌酐清除率[30ml/分鐘）患者中的暴露量低20%。

肝損害：

與健康受試者相比，替格瑞洛在輕度肝損害患者中的Cmax和AUC分別高12%和23%。目前尚未在中度或重度肝損害的患者中對替格瑞洛進行研究。

種族：

亞裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39%。自我確認為黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18%。在臨床藥理學研究中，替格瑞洛在日本人受試者中的暴露量（Cmax和AUC）約比高加索人高40%（校正體重后約為20%），替格瑞洛在健康中國受試者中暴露量比高加索人高40%。

30℃以下保存。

PVC/PVDC泡罩包裝，14片/盒。

24 個月。

JX20110193

2020年8月20日，海正葯業發布公告，公司產品仿製葯替格瑞洛片收到國家葯監局的《藥品註冊證書》，獲批上市。