復欣

本品為復方製劑，其組份為：每片含纈沙坦80mg和氫氯噻嗪12.5mg。

本品為類白色片。

用於治療單一藥物不能充分控制血壓的輕－中度原發性高血壓。本品不適用於高血壓的初始治療。

每片含纈沙坦80mg、氫氯噻嗪12.5mg。

纈沙坦單葯治療的推薦劑量80mg，每天一次，降壓效果不滿意時，每日劑量可增加至160mg。氫氯噻嗪的有效劑量為每日12.5～50mg，每日一次，為減少劑量非依賴性不良反應，通常只在單葯治療不能達到滿意療效時才考慮聯合用藥。

纈沙坦的不良反應通常少見，且與劑量大小無關。氫氯噻嗪的不良反應主要為低鉀血症，此種不良反應與劑量有關，其劑量非依賴性不良反應主要為胰腺炎。

在纈沙坦與氫氯噻嗪聯合用藥過程中，需調整各葯的劑量。當劑量調整滿意后，可用相同劑量的本品替代聯合用藥。

劑量調整：

每片本品含有纈沙坦80mg與氫氯噻嗪12.5mg。當用纈沙坦單一治療不能滿意控制血壓時，用氫氯噻嗪25mg每日一次不能滿意控制血壓或發生低血鉀時，可改用本品（含纈沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg）每次一片，每日一次，在服藥2-4周內可達到最大的抗高血壓療效。

本品的服用與進餐時間無關。

對於輕至中度的腎功能衰竭病人（肌酐清除率≥30ml/min）或輕至中度肝功能衰竭的病人，不需要調整劑量。

在共包括1570名病人的兩項對照臨床試驗中，730名病人接受纈沙坦與氫氯噻嗪的聯合應用，報道的不良事件如下：

常見（>5%）：頭痛(10.8%：安慰劑17.2%)、眩暈。

偶見（5～0.1%）：乏力、抑鬱。

偶見（5～0.1%）：咳嗽、鼻炎、鼻竇炎、咽炎、上呼吸道感染、鼻出血。

胃腸道

偶見（5～0.1%）：噁心、腹瀉、消化不良、腹痛。

下尿道

偶見（5～0.1%）：尿頻，尿道感染。

肌肉骨骼系統

偶見（5～0.1%）：手臂或腿疼痛、關節炎、肌痛、扭傷和拉傷、肌肉痙攣。

其它

偶見（5～0.1%）：無力、胸痛、虛弱、病毒感染、視覺障礙、結膜炎。

產品進入市場后，曾出現一些罕見的報道，包括：血管性水腫、皮疹瘙癢及其他過敏反應如血清病、血管炎等。

實驗室檢查

在使用同產品治療的病人中，5.8%的病人可觀察到血清鉀降低超過20%，接受安慰劑的病人為3.3%。

下面的不良事件與單獨應用纈沙坦有關，而與本品無關。

罕見情況下，纈沙坦引起血紅蛋白和紅細胞壓積降低。臨床對照試驗發現，纈沙坦治療組血紅蛋白和紅細胞壓積明顯降低（>20%）的分別佔0.8%和0.4%。安慰劑組佔0.1%。

臨床對照試驗發現，纈沙坦組、ACEI組中性粒細胞減少的發生率分別為1.9%、1.6%。

纈沙坦組血清肌酐、血鉀、總膽素顯著升高者分別為0.8%、4.4%、6%，ACEI組分別為1.6%、6.4%、12.9%。

偶見肝功能指標升高。

對原發性高血壓患者接受纈沙坦治療來說，不需要特別監測實驗室指標。

纈沙坦

纈沙坦臨床試驗中報道的其他不良反應事件有：

偶見（5～0.1%）：關節痛、胃腸炎、神經痛。

僅見一例血管神經性水腫報道。

未證明與纈沙坦治療存在因果關係。

氫氯噻嗪

在接受單一噻嗪類利尿劑（包括氫氯噻嗪）治療的患者中，報道的不良反應如下，多數病人應用的劑量高於本品中的劑量：

電解質和代謝紊亂（參見【注意事項】）

常見（>5%）：低鉀血症。

偶見（5～0.1%）：低鈉血症，低鎂血症和高尿酸血症。

罕見（<0.1%）：高鈣血症，血糖升高，糖尿和糖尿病惡化。

極罕見：低氯性鹼中毒。

皮膚

偶見（5～0.1%）：蕁麻疹和其它類型皮疹。

罕見（<0.1%）：光敏感症。

極罕見：壞死性血管炎，急性中毒性表皮鬆解症，紅斑狼瘡樣反應，皮膚紅斑狼瘡複發。

胃腸道

偶見（5～0.1%）：食欲不振，輕度噁心和嘔吐。

罕見（<0.1%）：腹部癥狀，便秘，腹瀉，胃腸道癥狀。

極罕見：胰腺炎。

肝臟

罕見（<0.1%）：肝內膽汁鬱積或黃疸。

偶見（5～0.1%）：體位性低血壓、酒精、麻醉或鎮靜劑可使其加重。

罕見（<0.1%）：心律失常。

中樞神經系統

罕見（<0.1%）：頭痛、眩暈或光-頭痛、睡眠紊亂、抑鬱、感覺異常。

視覺障礙，尤其是在治療的前幾周。

血液

罕見（<0.1%）：血小板減少症，偶伴紫癜。

極罕見：白細胞減少，粒細胞減少，骨髓抑制，溶血性貧血。

其它

偶見（5～0.1%）：陽痿。

極罕見：過敏反應，包括肺炎和肺水腫的呼吸道癥狀。

對本品中的任一成份或磺胺衍生物過敏。

妊娠（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）

嚴重的肝臟衰竭，膽汁性肝硬化或膽汁鬱積。

嚴重的腎臟衰竭（肌酐清除率<30ml/min）或無尿。

難治性低鉀血症，低鈉血症或高鈣血症和癥狀性高尿酸血症（痛風或尿酸結石病史）。

血清電解質變化

與保鉀利尿劑、補鉀製劑、含鉀的鹽替代物或其它可以增加血鉀水平（如肝素）的藥物合用需要小心。

因而應當定期監測血鉀水平。

噻嗪類利尿劑與低鈉血症和低氯性鹼中毒有關。

噻嗪類藥物可通過增加腎臟鎂的排泄而引起低鎂血症。

鈉和/或血容量不足

極少數情況下，在嚴重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應用利尿劑），開始給予本品治療時可能出現癥狀性低血壓。在開始應用本品治療前，應糾正低鈉和/或血容量不足。

如發生低血壓，應該讓患者仰卧，必要時可以給予生理鹽水。血壓穩定后可以恢復治療。

在單側或雙側腎動脈狹窄或孤立腎狹窄的病人中，沒有使用本品的經驗。

對於肌酐清除率≥30ml/min的病人不需要調整劑量。

對於非膽汁鬱積的輕度至中度肝功能不全的病人應小心使用本品。但是，由於纈沙坦每日80mg的劑量並未超過限度，以及氫氯噻嗪的葯代動力學在肝功能不全時受到的影響並不顯著，因此對這樣的病人不需要調整劑量。

噻嗪類利尿劑能引起或加重系統性紅斑狼瘡。

其他代謝紊亂

噻嗪類利尿劑可影響葡萄糖耐量和增加血清膽固醇、甘油三脂和尿酸水平。

對駕駛和操縱機器能力的影響

與其它抗高血壓葯一樣，服藥患者在駕駛和操縱機器時應小心。

運動員慎用。

1、孕婦及哺乳期婦女用藥

在妊娠的第二和第三個三月期，應用直接作用於RAAS的藥物可導致胎兒傷害和死亡。在人類，胎兒從妊娠的第二個三月期開始出現腎灌注，其腎灌注依賴於RAAS系統的發育，因此在妊娠的第二和第三個三月期應用纈沙坦的風險增高。

與其它直接作用於RAAS的藥物相似，本品不宜用於妊娠期。如果在用藥期間發現妊娠，應儘快停葯。

所有在宮內與藥物接觸過的新生兒應密切觀察，保證足夠的尿量、防止高血鉀、監測血壓。必要時採用適當治療措施（如再水化），清除循環中藥物。

在子宮內接觸噻嗪類利尿劑，可以引起胎兒或新生兒血小板減少症及與成人不同的其它不良反應。

尚未確定纈沙坦是否可進入人體乳汁。哺乳期大鼠可將纈沙坦分泌入乳汁。

氫氯噻嗪能通過胎盤屏障、分泌入乳汁。目前尚無對哺乳期婦女的研究，因此本品不宜用於哺乳期。

2、兒童用藥

未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

3、老年用藥

與青年志願者相比，一些老年人（>65歲）的纈沙坦濃度稍增高，但無臨床意義。

與年輕人相比，老年人氫氯噻嗪的穩態濃度高且系統清除率顯著降低。因而接受氫氯噻嗪治療的老年病人需要密切監測。

與其它抗高血壓藥物合用可以增加本品的抗高血壓療效。

與保鉀利尿劑、補鉀製劑或含鉀的鹽替代物、或其它增加血清鉀的藥物（如肝素）合用需要謹慎並監測血鉀水平。

有報道，同時使用鋰、ACE抑製劑和/或噻嗪類利尿劑，可引起血清鉀濃度可逆性升高和鋰中毒。沒有同時應用纈沙坦與鋰的經驗。

因此，在聯合應用鋰和本品的情況下，建議定期檢測血清鋰水平。

纈沙坦單獨與下列任何藥物之間沒有觀察到有臨床意義的相互作用，這些藥物包括：西咪替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列苯脲。

因為本品中含有噻嗪類利尿劑的成份，所以可能發生下列相互作用：

與非甾體抗炎藥物合用（如水楊酸衍生物、吲哚美辛）可能減弱本品中噻嗪類成份的利尿和抗高血壓的活性。如同時存在血容量不足則可能導致急性腎功能衰竭。

與排鉀利尿劑（如呋塞米）、皮質激素、促腎上腺皮質激素（ACTH）、兩性黴素B、甘珀酸、青霉素G或水楊酸衍生物同時服用可以加劇鉀和/或鎂的丟失。

噻嗪類導致的低鉀或低鎂可以增加服用心臟糖苷類藥物病人發生心律失常的危險。

噻嗪類利尿劑增加箭毒類肌肉鬆弛劑的作用。

調整胰島素或口服抗糖尿病藥物的劑量可能是必要的。

與噻嗪類利尿劑聯合使用可能增加對別嘌呤醇的超敏反應發生率。

可能增加金剛烷胺引起副作用的危險性。

噻嗪類也可能增強二氮嗪升高血糖的作用。

噻嗪類可能減少細胞毒藥物（如環磷醯胺，甲氨蝶呤）的腎臟排泄，因此增加它們的骨髓抑制作用。

當同時給予抗膽鹼能藥物（如阿托品，比哌立登）時，噻嗪類利尿劑的生物利用度可能增加，這可能是胃腸道運動減弱和胃排空速度減慢的結果。

有聯合使用氫氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性貧血的個例報道。

消膽胺和考來替泊減少噻嗪類利尿劑的吸收。

聯合使用噻嗪利尿劑和維生素D或鈣鹽可以增強升高血鈣的效果。

聯合使用環孢素可能增加高尿酸血症的危險性引起痛風的癥狀。

目前對本品過量尚無經驗。用藥過量后的主要癥狀可能為顯著低血壓。

當氫氯噻嗪過量時，下列癥狀和體征也可能出現：噁心、瞌睡、血容量不足、電解質紊亂、引起心律失常和肌肉痙攣。

應根據服藥時間長短和癥狀的類型及嚴重程度進行治療，應首先採取穩定循環的措施。

如果服藥時間短可以催吐。如果服藥時間已較長，應該給予適量的活性炭。

如果出現低血壓，應讓病人仰卧且給予液體和電解質替代治療。

由於纈沙坦的蛋白結合強，它不能通過血液透析所清除。但是，氫氯噻嗪可以用這種方法清除。

藥理作用

纈沙坦

血管緊張素I在血管緊張素轉換酶（ACE）作用下形成血管緊張素II（AGII），AGII是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的重要活性成分，與各組織細胞膜上的特異受體結合發揮廣泛的生理作用，包括直接或間接參與血壓調節。血管緊張素II是一種強的縮血管物質，可發揮直接的升壓效應，還可促進鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。

纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素（AT）II受體拮抗劑，它選擇性的作用與AT受體亞型，與AT受體的親和力比與AT受體的親和力強20000倍。AT受體亞型介導血管緊張素II的生理反應，AT受體亞型與心血管作用無關，纈沙坦對AT受體沒有部分激動劑的活性。

纈沙坦不抑制ACE（又名激肽酶II），此酶使血管緊張素I轉化為血管緊張素II且降解緩激肽。纈沙坦對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽和P物質的瀦留，故不易引起咳嗽。

比較纈沙坦與ACE抑製劑的臨床實驗證實，纈沙坦組乾咳的發生率（2.6%）顯著低於ACE抑製劑組（7.9%）（P<0.05）。在一項對曾接受ACE抑製劑治療后發生乾咳癥狀的患者進行的臨床試驗發現，纈沙坦組、利尿劑組、ACEI組分別有19.5%、19.0%、68.5%患者出現咳嗽（P<0.05）。在對臨床試驗中，用纈沙坦和氫氯噻嗪治療的病人咳嗽的發生率為2.9%。

纈沙坦對其他已知的在心血管調節中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。

纈沙坦在降低升高的血壓，不影響心率。

對大多數患者，單劑口服2小時內產生降壓效果，4～6小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時以上。在長期治療中，治療2～4周后達最大降壓療效，並得以維持。與氫氯噻嗪聯合應用顯著地增強纈沙坦的降壓作用。

突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。

纈沙坦不影響高血壓患者的空腹總膽固醇、甘油三酯、血糖或尿酸水平。

氫氯噻嗪

噻嗪類利尿劑主要作用部位是遠曲小管近端。研究表明，在腎皮質存在著高親和力的受體，其為噻嗪類利尿劑的主要結合部位和作用部位，抑制遠曲小管近端的氯化鈉轉運。噻嗪類作用方式為抑制鈉和氯離子的共轉運，競爭氯離子作用部位能影響電解質的重吸收，這將直接增加鈉和氯的排泄，並間接減少血漿容積，繼而增加血漿腎素活性，醛固酮分泌和鉀排泄，使血清鉀降低。

因為腎素-醛固酮系統是血管緊張素II依賴性的，聯合使用血管緊張素II受體拮抗劑可減少與噻嗪類利尿劑相關的鉀丟失。

纈沙坦

吸收：纈沙坦口服后可迅速吸收，其吸收量差異很大，平均絕對生物利用度為23%(23±7)，在研究的劑量範圍內，葯代動力學曲線呈線性，每天服用一次時，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。

進餐時服用纈沙坦，使AUC減少48%，血葯濃度峰值（C）減少59%。無論是否與食物同服，8小時后的血葯濃度相似。AUC或C的減少對臨床療效無明顯的影響，故纈沙坦可以進餐時或空腹服用。

分佈：絕大部分纈沙坦（94～97%）與血清蛋白結合（主要是白蛋白），1周內達穩態，穩態分佈容積約為17升。

與肝血流量（30L/h）相比，血漿清除速度相對較慢（大約2L/h）。

清除：纈沙坦以多指數衰變動力學代謝（a項半衰期<1小時，終末半衰期約9小時）。纈沙坦主要以原型排泄，70%從糞便排出，30%從尿排出。

氫氯噻嗪

吸收：氫氯噻嗪口服后快速吸收，達峰時間t大約為2小時。

分佈和清除：氫氯噻嗪的分佈和消除動力學是雙指數的，終末半衰期為6～15小時。

在治療劑量範圍內，AUC與劑量成比例線性增加。重複給葯不改變氫氯噻嗪的動力學。每天一次給葯的蓄積非常小。

口服給葯后氫氯噻嗪的絕對生物利用度是60～80%。95%以上的吸收劑量以原型從尿液中排泄。

有報道顯示，進餐可降低氫氯噻嗪的生物利用度，因改變幅度很小，沒有顯著臨床意義。

纈沙坦/氫氯噻嗪

與纈沙坦同服，可使氫氯噻嗪的生物利用度大約降低30%；與氫氯噻嗪合用不會顯著影響纈沙坦的葯代動力學。相互作用對纈沙坦/氫氯噻嗪的聯合使用沒有影響，在對照臨床試驗中顯示，聯合使用纈沙坦/氫氯噻嗪有明確的抗高血壓作用，且比單獨使用其中任何一種藥物的作用更強。

特殊臨床情況下的葯代動力學

1、腎功能不全的病人

纈沙坦/氫氯噻嗪

在肌酐清除率為30～70ml/min的病人中，不需要調整本品的劑量。

纈沙坦

僅有30%的纈沙坦從腎排泄，因此，腎功能不全患者不必調整劑量（對嚴重腎衰見【禁忌】）。尚未見關於透析患者的研究。但鑒於纈沙坦與血漿蛋白高度結合，難以經透析清除。

氫氯噻嗪

氫氯噻嗪的腎臟清除包括被動濾過和主動分泌入腎小管。因其清除幾乎全部通過腎臟進行，因此腎功能對其葯代動力學參數有很大影響（見【禁忌】）。對於腎功能不全的病人，氫氯噻嗪的平均血漿峰濃度和AUC增加。由於腎臟清除的降低，在腎功能衰竭的病人中（肌酐清除率為30～70ml/min）平均清除半衰期為約增加兩倍，氫氯噻嗪可以通過透析而清除。

2、肝功能不全的病人

在輕度和中度肝功能不全的病人中進行的葯代動力學研究顯示，纈沙坦的濃度大約是健康志願者的兩倍，對於重度肝功能不全的病人沒有應用纈沙坦的資料（見【禁忌】）。

肝臟疾病並不顯著改變氫氯噻嗪的葯代動力學，因而不需要降低劑量。

遮光，密封保存。

鋁塑包裝。12片/盒，24片/盒，36片/盒，48片/盒。

暫定24個月。

國家食品藥品監督管理局國家藥品標準YBH09662006。

國葯准字H20060578。

企業名稱：魯南貝特製葯有限公司